唐 琰， 丁 雁， 劉 嶸， 朱 雄

(中國(guó)藥科大學(xué)醫(yī)藥化工研究所，江蘇 南京 210009)

喹諾酮類抗菌藥物是一類全合成的活性化合物，具有抗菌譜廣、作用機(jī)制獨(dú)特、高效低毒等特點(diǎn)。其作用機(jī)制主要是在細(xì)菌體內(nèi)選擇性地抑制在DNA合成中起關(guān)鍵作用的兩種酶:DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，其中，DNA旋轉(zhuǎn)酶對(duì)于細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)起決定作用，而拓?fù)洚悩?gòu)酶IV則在細(xì)菌細(xì)胞壁的分裂中對(duì)染色體的分裂起決定作用。因此，喹諾酮類藥物可通過抑制這兩種酶，阻斷細(xì)菌DNA復(fù)制，從而發(fā)揮抗菌作用。迄今為止，喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展已經(jīng)歷了4代。1962年，人們?cè)诳汞懰幒铣裳芯恐邪l(fā)現(xiàn)了副產(chǎn)物萘啶酸，這是最早發(fā)現(xiàn)的喹諾酮類抗菌藥，主要可抑制和殺滅革蘭陰性(G－)菌，用于治療尿路感染，亦稱為第1代喹諾酮類藥物。后續(xù)研究又發(fā)現(xiàn)，在喹諾酮骨架6位引入氟原子而得到的氟甲喹，能顯著提高喹諾酮類化合物的抗菌活性，可廣譜殺滅革蘭陽性(G+)菌和G－菌(包括綠膿桿菌)，稱為第2代喹諾酮類藥物，其中開發(fā)成功的代表性藥物包括環(huán)丙沙星(1)、依諾沙星(2)、洛美沙星(3)和諾氟沙星(4)。為了提高喹諾酮類藥物的抗G+厭氧菌活性，人們?cè)谄?位引入具有烷基取代的六元哌嗪環(huán)、五元吡咯環(huán)或其他雜環(huán)，8位則用甲氧基或其他基團(tuán)取代，開發(fā)出第3代喹諾酮類藥物，如曲伐沙星(5)、巴洛沙星(6)、加替沙星(7)、莫西沙星(8)、克林沙星(9)和氧氟沙星(10)。隨后，在構(gòu)效關(guān)系研究中人們發(fā)現(xiàn)，在喹諾酮1位用環(huán)丙基取代，6位用氟原子取代，7位用含有不同取代基的哌嗪環(huán)或吡咯環(huán)取代，能得到活性更高的抗菌化合物。由此產(chǎn)生了第4代喹諾酮類藥物，如吉米沙星(11)，而將會(huì)引起基因毒性和細(xì)胞毒性的6位氟原子去除后得到的加雷沙星(12)則更具高效低毒的特點(diǎn)。

本文綜述喹諾酮類化合物的骨架合成方法及結(jié)構(gòu)修飾研究的最新進(jìn)展，并簡(jiǎn)要介紹其中代表性化合物的抗菌活性及構(gòu)效關(guān)系。

1 喹諾酮骨架的合成方法

喹諾酮骨架的合成方法有多種，可按閉環(huán)方式(A～E)的不同分為5類(見圖1)。

圖1 喹諾酮骨架的合成路徑Figure 1 Synthetic routes of 4-quinolone skeleton

1.1 方式A閉環(huán)

對(duì)于鄰位為-COR取代的芳香胺，當(dāng)R基團(tuán)的β位有親電中心時(shí)，可通過方式A環(huán)合構(gòu)建喹諾酮骨架。例如，合成2、3位無取代的4-喹諾酮類化合物時(shí)，可先將鄰硝基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲置于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于100℃進(jìn)行縮醛反應(yīng)，引入親電中心;再經(jīng)10%Pd/C還原硝基后閉環(huán)，即得目標(biāo)產(chǎn)物(見圖2)。

若需要在喹諾酮的3位引入羧基，則可先將鄰氨基苯甲酸上羧基與N-羥基丁二酰亞胺反應(yīng)，生成的化合物再與β酮酯上亞甲基陰離子發(fā)生?；磻?yīng)，最后再經(jīng)環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物(見圖3)［1］。

1.2 方式B閉環(huán)

方式B閉環(huán)主要是通過中間體環(huán)合實(shí)現(xiàn)。即將芳香胺(13)或鄰氨基苯甲酰胺(14)與芳甲酰氯或芳乙酮反應(yīng)，得到中間體15或16［2］;中間體15再與氯甲酸甲酯在SnCl4的催化下發(fā)生F-C?；磻?yīng)后，于乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉和無水二氧六環(huán)混合液中環(huán)合［3］;而中間體16則在二異丙基氨基鋰(LDA)存在下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)［4］;最終得到2位有不同芳基取代的喹諾酮類化合物(見圖4)。

圖2 方式A閉環(huán):案例1Figure 2 Route A cyclization:example 1

圖3 方式A閉環(huán):案例2Figure 3 Route A cyclization:example 2

圖4 方式B閉環(huán)案例Figure 4 Example of route B cyclization

1.3 方式C閉環(huán)

將鄰氨基苯甲酸甲酯和Z-芳?；蚁┗颐言诓煌瑮l件下反應(yīng)，獲得N-烷基取代烯胺化合物(收率為40% ～84%)，后者在二苯醚中及甲醇鈉催化下閉環(huán)，即得到3-芳?；Z酮類化合物(見圖 5)［5］。

圖5 方式C閉環(huán):案例1Figure 5 Route C cyclization:example 1

圖6 方式C閉環(huán):案例2Figure 6 Route Ccyclization:example 2

此外，Wang等［7］利用鄰氨基苯甲酸酯和 α-芳甲?；┩蚩s醛在甲苯或DMF中反應(yīng)，得到喹諾酮類化合物(17和18)，而通過條件選擇，可使化合物17成為主要產(chǎn)物(見圖7)。

圖7 方式C閉環(huán):案例3Figure 7 Route C cyclization:example 3

1.4 方式D閉環(huán)

方式D閉環(huán)的方法較多。如，先將取代苯胺與不同試劑(19～25)縮合，得到相應(yīng)烯胺，其再在二甲苯、二苯醚等高沸點(diǎn)溶劑中加熱即可環(huán)合得到喹諾酮類化合物，收率約為40% ～60%，而反應(yīng)中若使用環(huán)合劑，如多聚磷酸及其酯、ZnCl2等，則可提高收率至67%以上(見圖8)［8］。

圖8 方式D閉環(huán):案例1Figure 8 Route D cyclization:example 1

此外，1-芳基-2，3-二羰基吡咯烷也可通過熱分解生成不穩(wěn)定的中間體亞胺基乙烯酮，再于苯環(huán)鄰位環(huán)合，繼而得到喹諾酮類化合物(見圖9)［9］。

圖9 方式D閉環(huán):案例2Figure 9 Route D cyclization:example 2

Pednekar等［10］報(bào)道了利用微波(MWI)輔助合成 1-乙基-6，7-亞甲氧基-4-喹啉酮-3-羧酸(oxolinic acid)的新方法，即在MWI作用下，無需溶劑，將N-乙基亞甲二氧基苯胺(26)與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(27)直接一步反應(yīng)，只需8～10 min，便可得到喹諾酮乙酯(28，收率為88%)，再經(jīng)水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。而傳統(tǒng)合成方法則是，先將化合物26和27在130～140℃下反應(yīng)1.5～2 h，縮合得到中間體28'，然后在苯醚中回流反應(yīng)2～3 h，方環(huán)合得到化合物28，總收率僅為70%(見圖10)。

圖10 方式D閉環(huán):案例3Figure 10 Route D cyclization:example 3

1.5 方式E閉環(huán)

方式E閉環(huán)包含多步反應(yīng)，其中氨基乙烯苯酮類化合物的形成是關(guān)鍵，此后該中間體結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上氨基乙烯鏈與鄰位的鹵素發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成喹諾酮類化合物。具體步驟是，將苯甲酸、苯甲酰氯或α-硝基苯乙酮與3-(N，N-二甲氨基)丙烯酸乙酯縮合得到的化合物29經(jīng)水解并脫羧后在原甲酸三乙酯或N，N-二甲基甲酰胺乙縮醛與乙酸酐存在的條件下反應(yīng)，得到化合物30，再與伯胺反應(yīng)，在喹諾酮環(huán)1位引入不同取代基，最終環(huán)合得到喹諾酮化合物(見圖 11)［11］。另有 Zheng 等［12］采用一鍋法制備喹諾酮衍生物(見圖12)。

圖11 方式E閉環(huán):案例1Figure 11 Route E cyclization:example 1

圖12 方式E閉環(huán):案例2Figure 12 Route E cyclization:example 2

2 喹諾酮類化合物的結(jié)構(gòu)修飾與抗菌活性

構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，若要改善喹諾酮類化合物的藥動(dòng)學(xué)特性，其N-1位上取代基應(yīng)為疏水基團(tuán)，其中，環(huán)丙基被認(rèn)為是最合適的取代基，目前絕大多數(shù)已成功開發(fā)的喹諾酮類抗菌藥物在N-1位均有此基團(tuán)，如環(huán)丙沙星、巴洛沙星、加替沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星和加雷沙星等;而若要提高化合物抗菌活性，通常使C-6位為氫或氟取代，C-8位為氫、甲氧基或鹵素取代。近年來，有關(guān)喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)修飾研究主要集中在對(duì)C-7、C-3和C-2位的改造。

2.1 C-7位修飾

Ma等［13］合成了一系列C-7位為苯氧基、苯硫基和芐氧基取代的喹諾酮類化合物，其中化合物31～35的抗菌活性較強(qiáng)(MIC ＜ 25 mg·L－1)，且對(duì)G+菌的活性高于對(duì)G－菌，如化合物32對(duì)金葡菌和肺炎鏈球菌的活性(MIC分別為0.39和0.098 mg·L－1)優(yōu)于洛美沙星(MIC分別為0.78和 0.195 mg·L－1)。

Shafiee等［14］利用溴代酮或溴代肟與喹諾酮反應(yīng)，合成了一系列N-［2-(2-萘基)乙基］哌嗪基喹諾酮類化合物(見圖13)。體外抗菌試驗(yàn)表明，其中化合物36對(duì)金葡菌的活性最強(qiáng)(MIC=0.098 mg·L－1)，優(yōu)于陽性對(duì)照藥諾氟沙星、環(huán)丙沙星和依諾沙星(MIC 為 0.19～1.56 mg·L－1)，且 36和37對(duì)枯草桿菌的活性(MIC分別為0.098和0.049 mg·L－1)也強(qiáng)于上述陽性對(duì)照藥(MIC為0.19 ～0.78 mg·L－1)。

圖13 C-7位修飾:案例1Figure 13 C-7 modification:example 1

Wang等［15］設(shè)計(jì)并合成了具有7-(4-烷氧亞氨基-3-羥基哌啶-1-基)喹諾酮結(jié)構(gòu)的化合物，即以NBoc-4-哌啶酮(Boc為叔丁氧羰基)為原料，經(jīng)PhI(OAc)2氧化、脫Boc保護(hù)等，得到中間體，再與羥胺反應(yīng)后，與喹諾酮母核拼接，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物(見圖14)。該目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)金葡菌和表葡菌的殺滅活性(MIC=0.06 mg·L－1)優(yōu)于左諾氟沙星(MIC=0.25 mg·L－1)，但對(duì)其他細(xì)菌的殺滅活性較低。

圖14 C-7位修飾:案例2Figure 14 C-7 modification:example 2

Wan等［16］則設(shè)計(jì)合成了 7-(3-甲基-3-甲氨基-4-烷氧亞氨基哌啶-1-基)喹諾酮類化合物，即先在N-Boc-4-哌啶酮的3位上依次引入羧酸酯及甲基，并將得到的化合物再與羥胺反應(yīng)，接著將3位上羧酸酯結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為氨基，且脫Boc保護(hù)，所得化合物再與喹諾酮母核拼合，得到目標(biāo)化合物(見圖15)。該目標(biāo)化合物對(duì)金葡菌、表葡菌、糞腸球菌和大腸埃希菌的抑制活性(MIC為0.25～1 mg·L－1)與左氧氟沙星相當(dāng)，對(duì)肺炎鏈球菌的抑制活性(MIC=4 mg·L－1)是左氧氟沙星的8倍，但總體抑菌活性低于吉米沙星。

圖15 C-7位修飾:案例3Figure 15 C-7 modification:example 3

另外，在喹諾酮的7位上用四氫吡咯環(huán)取代，可保持和提高化合物的活性，如克林沙星、吉米沙星和莫西沙星。Guo等［17］設(shè)計(jì)合成了一系列 7-(2，4，6-三氫-3-氨基吡咯并［3，4-c］吡唑-5-基)喹諾酮類化合物(38～40)(見圖16)，其抗G+菌活性與吉米沙星、莫西沙星、加替沙星和左氧氟沙星相當(dāng)。其中，化合物38對(duì)金葡菌和耐甲氧西林金葡菌的MIC分別為0.125和0.25 mg·L－1，化合物39對(duì)肺炎鏈球菌、克雷伯菌和綠膿桿菌的殺滅活性是陽性對(duì)照藥加替沙星、莫西沙星和吉米沙星的2～32倍，而化合物40對(duì)肺炎鏈球菌的MIC為0.25 mg·L－1，活性是上述陽性對(duì)照藥的2～16倍。

圖16 C-7位修飾:案例4Figure 16 C-7 modification:example 4

Guo等［18］設(shè)計(jì)合成了7位具有強(qiáng)親水性取代基的7-［3-氨甲基-4-(脲亞氨基)吡咯烷-1-基］喹諾酮類化合物，即將甘氨酸乙酯鹽酸鹽與丙烯腈在堿性溶液中反應(yīng)，得到仲胺，然后加Boc保護(hù)，并環(huán)合，得到氰基取代的吡咯烷酮，再經(jīng)選擇性氧化及與氨基脲反應(yīng)，得到伯胺，其與喹諾酮母核拼接，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物(41～43)(見圖17)。抗菌活性實(shí)驗(yàn)顯示，這類化合物對(duì)G+菌均有較好的殺滅作用，其活性與陽性對(duì)照藥左氧氟沙星和吉米沙星相當(dāng)，其中，化合物41對(duì)金葡菌和表葡菌及其耐甲氧西林菌株的MIC為0.06～4 mg·L－1，化合物42對(duì)肺炎鏈球菌的MIC為0.25 mg·L－1，但這2個(gè)化合物對(duì)G－菌的活性普遍弱于上述陽性對(duì)照藥，而化合物43例外，其對(duì)肺炎克雷伯菌的活性與陽性對(duì)照藥相當(dāng)(MIC分別為1和4～16 mg·L－1)?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)的構(gòu)效關(guān)系研究表明，7位取代基的水溶性并非影響喹諾酮抗菌活性的主要因素。

圖17 C-7位修飾:案例5Figure 17 C-7 modification:example 5

Kumar等［19］合成了一系列 7 -［4-(5-芳基-1，3，4-二唑-2-基)哌嗪］喹諾酮類化合物，即將不同的芳香酸與氨基脲在三氯氧磷作用下環(huán)合脫水，得2-氨基-5-芳基-1，3，4-二唑，再經(jīng)重氮化反應(yīng)，得2-氯-5-芳基-1，3，4-二唑，其與喹諾酮7位上哌嗪反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物(44～52)(見圖18)。抗菌實(shí)驗(yàn)表明，其中化合物44、49和51對(duì)金葡菌的活性最強(qiáng)，pMIC 分別為 3.61、3.63 和 3.62，而化合物 45、47～49和51對(duì)枯草桿菌的活性最好，化合物45、46、48、50和52則對(duì)大腸桿菌的活性最佳。

圖18 C-7位修飾:案例6Figure 18 C-7 modification:example 6

在喹諾酮類化合物的結(jié)構(gòu)中，7位側(cè)鏈一般是通過氮原子與喹諾酮母核相連，而以C-C鍵相連則較為少見(如加雷沙星)。Zhu等［20］設(shè)計(jì)合成了一系列7-(1，2，3，4-四氫吡咯并［1，2-α］吡嗪-7-基)喹諾酮類化合物，其合成的關(guān)鍵步驟是在Pd(PPh3)2Cl2催化下將 7-鹵代-喹諾酮-3-羧酸酯(53)與 3-N-Boc-1，2，4，6，8a-五氫吡咯并［1，2-α］-吡嗪-7-硼酸酯(54)通過C-C鍵偶聯(lián)，最終經(jīng)一系列后續(xù)反應(yīng)得目標(biāo)化合物(見圖19)?？咕钚匝芯匡@示，這類化合物對(duì)G+和G－菌均有殺滅作用，其中，化合物55和56對(duì)耐環(huán)丙沙星的肺炎鏈球菌有顯著抑制活性，MIC分別為1和0.5 mg·L－1。

圖19 C-7位修飾:案例7Figure 19 C-7 modification:example 7

2.2 C-3位修飾

Katritzky等［21］開發(fā)了一種能簡(jiǎn)便、有效地合成具有抗菌活性的3位氨基酸取代的喹諾酮類化合物的方法，即兩步合成法，第1步先將喹諾酮的羧基活化為苯并三唑衍生物，隨后第2步將其在乙腈水溶液和三乙胺中直接與各種天然氨基酸(包括甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、酪氨酸和纈氨酸)反應(yīng)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物(57)，其收率較先前文獻(xiàn)所報(bào)道的值大幅提高。

Patel等［22］以 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-酮-1，4-二氫喹諾酮-3-羧酸為原料，將3位羧基酰氯化后與水合肼反應(yīng)，再將反應(yīng)得到的中間體與不同芳香醛在苯中回流，得到一系列Schiff堿，其與巰基乙酸在無水1，4-二氧六環(huán)中于ZnCl2催化下得到目標(biāo)產(chǎn)物(見圖20)。實(shí)驗(yàn)顯示，該類目標(biāo)化合物的體外抗菌活性(MIC 為50～500 mg·L－1)與氨必西林相當(dāng)，但弱于環(huán)丙沙星與諾氟沙星。

2.3 C-2位修飾

Wube等［23］根據(jù)中草藥提取物吳茱萸新堿的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)合成了1-甲基-2-脂肪烷基-4-喹諾酮類衍生物，即將溴代脂肪酸與三苯基膦反應(yīng)，得到的膦鹽再與不同的醛經(jīng)Wittig反應(yīng)得到不飽和脂肪酸;為了使目標(biāo)產(chǎn)物中脂肪鏈的烯鍵保持反式構(gòu)型，將該不飽和脂肪酸置于四氫呋喃中與甲基鋰反應(yīng)，得到不飽和的反式脂肪酮，然后于－78℃在LDA存在條件下與4-甲基靛紅酸酐反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(見圖21)?？咕鷮?shí)驗(yàn)顯示，其中化合物58～60對(duì)恥垢分枝桿菌的MIC為2.5～3.2 mg·L－1，活性優(yōu)于抗結(jié)核藥乙胺丁醇和異煙肼，但弱于環(huán)丙沙星。

Wube等［24］還以化合物61為原料，對(duì)喹諾酮2位進(jìn)行了與上述類似的結(jié)構(gòu)改造，得到目標(biāo)化合物(見圖22)?？咕鷮?shí)驗(yàn)顯示，其中化合物62～64對(duì)恥垢分枝桿菌的MIC為1.5 mg·L－1，對(duì)偶發(fā)分枝桿菌和草分枝桿菌的MIC約為3.0 mg·L－1。

圖20 C-3位修飾案例Figure 20 example C-3 modification

圖21 C-2位修飾:案例1Figure 21 C-2 modification:example 1

圖22 C-2位修飾:案例2Figure 22 C-2 modification:sample 2

2.4 其他修飾

Reddy等［25］將關(guān)鍵中間體(65)在酸性條件下與等摩爾的芳甲醛反應(yīng)，同時(shí)得到1，8-和7，8-咪唑喹諾酮稠環(huán)化合物(66和67)。該合成反應(yīng)的可能過程是，先生成Schiff堿，隨后原位環(huán)化得到三環(huán)喹諾酮衍生物(見圖23)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在該合成反應(yīng)中，若使用含有吸電子基團(tuán)的芳甲醛，則更傾向于生成1，8-稠環(huán)化合物;中間體65也能與各種脂肪醛反應(yīng)，但僅生成7，8-稠環(huán)產(chǎn)物(68)，可能的原因是芳香醛較脂肪醛更易受親核進(jìn)攻。體外試驗(yàn)表明，1，8-稠環(huán)化合物66的抗菌活性優(yōu)于7，8-稠環(huán)產(chǎn)物67和68。

圖23 咪唑喹諾酮稠環(huán)化合物的合成路線Figure 23 Synthetic route of fused cyclic imidazole quinolone derivatives

2-喹諾酮又名1-氮雜香豆素，是4-喹諾酮的同分異構(gòu)體，也具有潛在的抗菌活性。Jayashree等［26］采用Conrad-Limpach合成法制備了一系列2-喹諾酮衍生物(見圖24)，體外抑菌實(shí)驗(yàn)顯示，其中化合物69對(duì)枯草芽孢桿菌和金葡菌的抑制活性最好［在平板抑菌試驗(yàn)中，其二甲亞砜溶液(5 g·L－1)0.1 mL的抑菌圈直徑分別為13和11 mm］，但弱于環(huán)丙沙星(［其二甲亞砜溶液(0.05 g·L－1)0.1 mL的抑菌圈直徑分別為34和38 mm］。

圖24 Conrad-Limpach法合成2-喹諾酮衍生物的路線Figure 24 Synthetic route of 2-quinolone derivatives by Conrad-Limpach mothod

Sadeek等［27］將加替沙星作為去質(zhì)子化雙齒配體，通過羰基氧和羧基氧與金屬配位，合成了加替沙星與釔(Y)、鋯(Zr)和鈾(U)3種金屬的配合物(70～72)。這些配合物呈扭曲的八面體結(jié)構(gòu)，對(duì)金葡菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等的抑制活性均強(qiáng)于加替沙星(見表1)。

表1 化合物70～72與加替沙星的體外抑菌活性比較*Table 1 Comparison of in vitro antibacterial activities of compounds 70-72 with gatifloxacin

3 小結(jié)與展望

隨著喹諾酮類化合物合成方法的不斷改進(jìn)和發(fā)展，結(jié)構(gòu)多樣且新穎的喹諾酮類抗菌藥物不斷涌現(xiàn)。筆者所在課題組在喹諾酮類藥物的合成研究方面也取得較大進(jìn)展，先后完成了環(huán)丙沙星、洛美沙星、諾氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、左氧氟沙星等數(shù)十個(gè)喹諾酮類新藥的研發(fā)，并均獲得國(guó)家新藥證書，其中加替沙星產(chǎn)品獲得浙江省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)，目前對(duì)其他喹諾酮類新化合物的開發(fā)仍在進(jìn)行中。

一般而言，喹諾酮類抗菌藥物對(duì)G－菌的殺滅活性優(yōu)于對(duì)G+菌，且人們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)某些該類化合物的抗G+菌活性提高時(shí)，其抗G－菌活性卻會(huì)下降。因此，如何在保留喹諾酮類化合物抗G－菌活性的基礎(chǔ)上，提高其抗G+菌的活性，仍將是今后研究的重點(diǎn)。近年來，已有這方面研發(fā)成功的范例如曲伐沙星、巴洛沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星和加雷沙星等，喹諾酮類藥物的抗菌譜便從G－菌擴(kuò)大到G+菌。

如今，隨著喹諾酮類藥物在臨床上的廣泛使用，其耐藥菌的產(chǎn)生也已成為一個(gè)不可忽視的問題，其耐藥機(jī)制包括由DNA突變所介導(dǎo)的兩條途徑，一是細(xì)菌胞內(nèi)喹諾酮靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)改變，二是通過減少喹諾酮的細(xì)胞透過率來降低其在胞內(nèi)的濃度。因此，開發(fā)能對(duì)耐藥菌株有效并能減少耐藥性產(chǎn)生的新型喹諾酮類化合物，業(yè)已成為藥物化學(xué)工作者關(guān)注的焦點(diǎn)之一，而新一代的喹諾酮類抗菌藥物應(yīng)既能抵御細(xì)菌細(xì)胞外排泵的作用，且易于透過細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞聚集，以提高胞內(nèi)藥物濃度，增強(qiáng)其對(duì)耐藥菌的殺滅活性，并有效減少新型耐藥菌的產(chǎn)生。

［1］Mitsos C，Zografos A，Igglessi-Markopoulou O.Reactions of N-hydroxysuccinimide esters of anthranilic acids with anions of beta-keto esters.A new route to 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives［J］.Chem Pharm Bull，2000，48(2):211-214.

［2］Beney C，Hadjeri M，Mariotte A M，et al.A convenient method for the synthesis of 3，5，7-trimethoxy-2-phenyl-4-quinolones［J］.TetrahedronLett，2000，41(36):7037-7039.

［3］Jones C P，Anderson K W，Buchwald S L.Sequential Cucatalyzed amidation-base-mediated campscyclization:a two-step synthesis of 2-Aryl-4-quinolones from o-halophenones［J］.J Org Chem，2007，72(21):7968-7973.

［4］Li L，Wang H K，Kuo S C，et al.Antitumor agents.150.2'，3'，4'，5'，5，6，7-substituted 2-phenyl-4-quinolones and related compounds:their synthesis，cytotoxicity，and inhibition of tubulin polymerization［J］.J Med Chem，1994，37(8):1126-1135.

［5］Stern E，Millet R，Depreux P，et al.A versatile and efficient synthesis of 3-aroyl-1，4-dihydroquinolin-4-ones［J］.Tetrahedron Lett，2004，45(50):9257-9259.

［6］Luo F T，Ravi V K，Xue C H.The novel reaction of ketones with o-oxazoline-substituted anilines［J］.Tetrahedron，2006，62(40):9365-9372.

［7］Wang M X，Liu Y，Huang Z T.Novel and convenient synthesis of polyfunctionalized quinolines，quinolones and their annulation reactions［J］.Tetrahedron Lett，2001(13)，42:2553-2555.

［8］Carta A，Palomba M，Paglietti G，et al.［1，2，3］-Triazolo［4，5-h］quinolones.A new class of potent antitubercular agents against multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis strains［J］.Bioorg Med Chem Lett，2007，17(17):4791-4794.

［9］Boteva A A，Krasnykh O P，Tomilov M Y，et al.Synthesis and antimicrobial activity of methyl-3-aroyl-4-oxo-1，4-dihydro-2-quinoline carboxylates［J］.Bashk Khim Zh，2007，14(3):32-36.

［10］Pednekar S，Pandey A K.Microwave-assisted synthesis of quinolone derivativesand related Compounds［J］.J Heterocyclic Chem，2010，47(5):1104-1108.

［11］Cecchetti V，Tabarrini O，Sabatini S，et al.studies on 6-aminoquinolones:Synthesis and antibacterial evaluation of 6-amino-8-ethyl-and 6-amino-8-methoxyquinolones［J］.Bioorg Med Chem，1999，7(11):2465-2471.

［12］Zheng H，Liu J，Zhang P.One-pot synthesis and antimicrobial activity of novel quinolone heterocyclic derivatives［J］.J Heterocyclic Chem，2010，47(6):1411-1414.

［13］Ma X，Zhou W，Brun R.Synthesis，in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity of phenoxy，phenylthio or benzyloxy substituted quinolones［J］.Bioorg Med Chem Lett，2009，19(3):986-989.

［14］Shafiee A，Emami S，Ghodsi S，et al.synthesis and antibacterial activity of N-2-(2-naphthyl)ethyl piperazinyl quinolones［J］.J Iran Chemsoc，2009，6(2):325-333.

［15］Wang J X，Guo Q，Chai Y，et al.Synthesis and in vitro antibacterial activities of 7-(4-alkoxyimino-3-hydroxypiperidin-1-yl)quinolone derivatives［J］.Chinese Chem Lett，2010，21(1):55-58.

［16］萬志龍，柴云，劉朋亮，等.7-(3-甲基-3-甲胺基-4-烷氧亞胺基-1-哌啶基)喹諾酮類化合物的合成與體外抗菌作用［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010，45(7):860-868.

［17］Guo X，Li Y L，Liu Y F，et al.Synthesis and in vitro antibacterial activities of 7-(3-aminopyrrolo 3，4-c pyrazol-5(2H，4H，6H)-yl)quinolone derivatives［J］.Chinese Chem Lett，2010，21(10):1141-1144.

［18］郭強(qiáng)，馮連順，劉明亮，等.7-［3-氨甲基-4-(脲亞氨基)吡咯烷-1-基］喹諾酮衍生物的合成與抗菌作用研究［J］.中國(guó)抗生素雜志，2011，36(6):434-440.

［19］Kumar R，Kumar A，Jain S，et al.Synthesis，antibacterial evaluation and QSAR studies of 7-4-(5-aryl-1，3，4-oxadiazole-2-yl)piperazinyl quinolone derivatives［J］.Eur J Med Chem，2011，46(9):3543-3550.

［20］Zhu B，Marinelli B A，Goldschmidt R，et al.Synthesis and antibacterial activity of 7-(1，2，3，4-tetrahydropyrrolo［1，2-a］pyrazin-7-yl)quinolones［J］.Bioorg Med Chem Lett，2009，19(17):4933-4936.

［21］Katritzky A R，Munawar M A，Kovacs J，et al.Synthesis of amino acid derivatives of quinolone antibiotics［J］.Org Biomol Chem，2009，7(11):2359-2362.

［22］Patel N B，Patel S D.Synthesis and antimicrobial activity of 2-phenyl-3-{1-cyclopropyl-6-fluoro-7-［4-methylpiperazin-1-yl］-4-quinolone}carboxamido-3-thiazolidin-4-ones［J］.Pharm Chem J，2009，43(6):305-310.

［23］Wube A A，Huefner A，Thomaschitz C，et al.Design，synthesis and antimycobacterial activities of 1-methyl-2-alkenyl-4(1H)-quinolones［J］.Bioorg Med Chem，2011，19(1):567-579.

［24］Wube A A，Bucar F，Hochfellner C，et al.Synthesis of N-substituted 2-(1E)-alkenyl-4-(1H)-quinolone derivatives as antimycobacterial agents against non-tubercular mycobacteria［J］.Eur J Med Chem，2011，46(6):2091-2101.

［25］Reddy G V，Kanth S R，Maitraie D，et al.Design，synthesis，structure-activity relationship and antibacterial activity series of novel imidazo fused quinolone carboxamides［J］.Eur J Med Chem，2009，44(4):1570-1578.

［26］Jayashree B S，Thomas S，Nayak Y.Design and synthesis of 2-quinolones as antioxidants and antimicrobials:a rational approach［J］.Med Chem Res，2010，19(2):193-209.

［27］Sadeek S A，El-Shwiniy W H.Metal complexes of the fourth generation quinolone antimicrobial drug gatifloxacin:Synthesis，structure and biological evaluation［J］.J Mol Struct，2010，977(1/2/3):243-253.