陳路佳，劉立立，胡正波，盧海波

(中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021)

皰疹性咽峽炎是小兒常見的上呼吸道感染疾病之一，多為柯薩奇病毒感染引起，?？刹《靖腥疽部梢餥1－2]。皰疹性咽峽炎呈散發(fā)或流行，夏秋季發(fā)病率最高，主要侵犯1～7歲小兒，臨床以發(fā)熱、咽痛、咽峽部皰疹為主要特征，目前尚無特效藥物，主要采取抗病毒、對癥、支持治療。既往利巴韋林作為常規(guī)治療藥物，但其專一性較差，毒性較大及有致畸的可能性，且近年來對其療效有爭議[3]。近年來研究證實，多種中藥制劑包括喜炎平等對皰疹性咽峽炎療效明確。喜炎平是由穿心蓮葉中提取的有效成分穿心蓮總內(nèi)酯經(jīng)磺化而得的穿心蓮內(nèi)酯總磺化物。為此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療的隨機對照試驗(RCT)進行分析，以了解喜炎平的療效及安全性，為臨床治療小兒皰疹性咽峽炎提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為符合第7版《兒科學》或第7版《諸福棠實用兒科學》中皰疹性咽峽炎診斷標準的患兒，急性起病，病程不大于3 d;體溫低于38℃;部分患兒訴頭痛、咽痛及全身酸痛等;體格檢查見咽部充血，并有散在灰白色皰疹，直徑約1～2 mm，周圍繞有紅暈，皰疹破潰可形成黃色潰瘍，齒齦及頰黏膜未見黏膜疹，局部淋巴結(jié)不腫大;外周血白細胞計數(shù)正?；蚵云?，分類正?；蛄馨图毎龈?。肺部X線攝片無異常改變。采用隨機對照試驗進行研究，干預措施為試驗組以喜炎平聯(lián)用常規(guī)治療，對照組采用常規(guī)對癥支持治療，療程為3～7 d，結(jié)局指標包括總有效率、退熱時間、皰疹消失時間及不良反應發(fā)生率等。

1.2 檢索策略

計算機檢索 Cochrane圖書館(2011年第 2期)、EMbase、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從創(chuàng)建至2011年9月。英文檢索詞為Xiyanping，Pediatric herpangina，Herpangina of children，Randomized controlled trial等，中文檢索詞為喜炎平、小兒皰疹性咽峽炎、隨機、對照、安慰劑、單盲、雙盲、三盲、盲法等。

1.3 文獻篩查和資料提取

由2名研究者獨立根據(jù)納入與排除標準選擇試驗，并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧則討論解決，或交第3位研究者協(xié)助解決。若納入文獻資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入文獻風險偏倚參考Cochrane Handbook 5.10[4]的標準，包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結(jié)果和其他潛在影響真實性的因素。若納入研究中失防人數(shù)超過10%，則要進一步分析失訪可能的原因，并進行意向治療(ITT)分析。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.14統(tǒng)計軟件進行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗，當各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型。當研究間出現(xiàn)異質(zhì)性應盡量找出來源。對于二分變量，采用相對危險度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計量。對于連續(xù)性資料，采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計量。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對納入文獻試驗偏倚進行討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得1456篇中文文獻，閱讀文題和摘要后，排除重復報道、動物試驗、回顧性研究等后得到文獻29篇，閱讀全文后再進一步篩選，最終納入19篇中文隨機對照試驗，共2329例患者，其中試驗組1189例，對照組1140例。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究試驗特征與風險偏倚評價見表1和表2。表1中，①代表總有效率，②代表退熱時間，③代表皰疹消除時間，④代表不良反應發(fā)生率。19篇均為隨機對照試驗，19個試驗中，3個試驗做到了隱藏分組，其余試驗未描述。

表1 納入研究的特征

2.3 Meta分析結(jié)果

總有效率:18 個[5－13，15－23]試驗報道了總有效率的比較。根據(jù)治療組與對照組的干預措施不同分為兩個亞組。喜炎平對比利巴韋林，采用固定效應模型(I2=37%)，試驗組總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.22，95%CI(1.17，1.27)，P ＜ 0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義;喜炎平聯(lián)合利巴韋林/更昔洛韋對比利巴韋林/更昔洛韋，采用固定效應模型(P＞0.1)，試驗組總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.19，95%CI(1.10，1.29)，P ＜ 0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果表明，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療對小兒皰疹性咽峽炎總有效率優(yōu)于常規(guī)治療[RR=1.22，95%CI(1.17，1.26)，P ＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖1。

表2 納入研究風險偏倚評價結(jié)果

退熱時間:12 個試驗[6－8，10－12，14－15，17－18，22－23]報道了復發(fā)率的比較，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.00001)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療對小兒皰疹性咽峽炎中退熱時間短于常規(guī)治療[MD=－1.11，95%CI(－1.31，－0.91)，P ＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖 2。

皰疹消失時間:12 個試驗[6－8，10－12，14－15，17－18，22－23]報道了復發(fā)率的比較，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.00001)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療對小兒皰疹性咽峽炎中皰疹消失時間短于常規(guī)治療[MD= －1.42，95%CI(－1.65，－1.18)，P ＜ 0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。

圖1 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎總有效率的Meta分析

不良反應發(fā)生率:15 個試驗[5－15，17，19－20，23]報道了不良反應發(fā)生率。其中 9 個試驗[5－8，10，13－14，17，19]報道了各組患兒在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(惡心、嘔吐等胃腸道不良反應，皮疹，肝腎功能改變等)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＞0.1)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，喜炎平組與對照組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.94，95%CI(0.54，1.65)，P=0.84]，見圖 4。

圖2 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎退熱時間的Meta分析

圖3 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎皰疹消失時間的Meta分析

圖4 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎不良反應的Meta分析

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價

由于納入的19個試驗的方法學質(zhì)量不高，故采用每次去除1個試驗后再重新統(tǒng)計的方法對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對總有效率研究進行了漏斗圖分析。漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖5。

圖5 喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎總有效率的倒漏斗圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療的總有效率、退熱時間、皰疹消除時間均優(yōu)于對照組。喜炎平注射液是水溶性穿心蓮總內(nèi)酯溶液，有抗病毒、抗菌、解熱作用，可提高白細胞、中性粒細胞及巨噬細胞對細菌、病毒的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量，增強細胞免疫功能。喜炎平通過抗病毒、增強機體免疫、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等加速了皰疹性咽峽炎的治愈[24]。

查閱喜炎平的藥品說明書得知，臨床試驗結(jié)果顯示偶有過敏反應，可見皮膚風團、瘙癢、心慌和腹瀉等，但未敘述各不良反應的發(fā)生率。15 個試驗[5－15，17，19－20，23]報道了不良反應發(fā)生率;9 個試驗[5－8，10，13－14，17，19]報道了各組在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應;其余試驗Meta分析結(jié)果提示兩組間不良反應率差異無統(tǒng)計學意義。報道的不良反應喜炎平組有皮疹、面色潮紅、頭暈、腹瀉等，對照組出現(xiàn)的不良反應有白細胞降低、頭暈、惡心嘔吐等，且均屬于可耐受的在說明書范圍內(nèi)的輕微不良反應，經(jīng)對癥治療均得到了有效緩解，表明喜炎平治療小兒皰疹性咽峽炎具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗應詳細報告隨機分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報告結(jié)果的偏倚，采用相同的干預措施、相同的隨訪期，結(jié)局指標應盡量統(tǒng)一等。唐曉紅等[8]報道，臨床試驗可考慮將免疫學指標納入結(jié)果指標。

本研究結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合常規(guī)治療對小兒皰疹性咽峽炎可以有效緩解患兒癥狀，安全性好。但由于納入研究數(shù)量較少，質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論需要更多高質(zhì)量臨床隨機對照試驗予以證實。

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