■ 肇暉

進(jìn)入夏季以來，對于缺乏抗毒血清導(dǎo)致患者抱憾終身的報道屢見不鮮。大家是否還記得他們：蘇州小伙葉某，今年6月7日不幸被蝰蛇咬傷后因找不到抗蝰蛇毒血清，導(dǎo)致多臟器嚴(yán)重衰竭而不治身亡；家住甘肅皋蘭的11歲男孩，今年9月9日在放羊時不慎被蛇咬傷腳，卻被醫(yī)院告知沒有抗蛇毒血清，從網(wǎng)友發(fā)微博尋找抗蛇毒血清，再到千里運(yùn)送，最終使男孩轉(zhuǎn)危為安；同樣是今年9月，揚(yáng)州市一名6歲男童，因后腦受傷被送醫(yī)院救治，因正常皮試過敏急需人破傷風(fēng)免疫球蛋白，但揚(yáng)州各醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)藥公司均暫時沒有庫存，再次借助網(wǎng)絡(luò)微博的愛心接力才讓其得以脫離生命危險……

圍繞抗毒血清的類似“悲劇”或“悲喜劇”不斷上演，在一次次愛心接力運(yùn)動中，人們在為受傷者捏汗祝福的同時，更在心底不禁產(chǎn)生種種疑惑：比起癌癥、心腦血管疾病這些致病機(jī)理和治療手段都更為復(fù)雜的疾病，毒蛇咬傷或皮膚割傷這樣的毛病似乎都是“小問題”，為何在醫(yī)療技術(shù)越來越發(fā)達(dá)的今天，這樣的情節(jié)仍不幸地在很多受傷者身上不斷重演？筆者做了一些調(diào)查，并訪問了此領(lǐng)域的一些專家，希望引起更多有識之士對此問題的關(guān)注。

臨床必不可少的解毒良藥

抗毒血清制作是將蛇毒、病原菌產(chǎn)生的毒素等經(jīng)處理后小量多次地注射到兔子、馬體內(nèi)，再逐步加大注射量，一定時間后，使該動物體內(nèi)產(chǎn)生抗體，經(jīng)檢測達(dá)到一定效價后，即可抽血。血液分離血清后再經(jīng)提純制成抗毒血清。含有大量抗體的抗毒血清進(jìn)入人體后，人體通過被動免疫的方式即可獲得免疫力。 如蛇毒、白喉、破傷風(fēng)、狂犬病等抗毒血清都是如此制備，用來治療相應(yīng)毒素反應(yīng)。

50余年來一直從事醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作、現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院及天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院兼職教授和上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任、素有“中國臨床藥學(xué)首席專家”之稱的黃仲義教授向筆者介紹說，盡管抗毒血清在生產(chǎn)和使用中存在很多不便，隨著科技進(jìn)步，一些抗毒血清制劑已逐漸被替代，但臨床尚有一些基本疾病的防治還需使用抗毒血清。

難以突破的“瓶頸”

為何救命的抗毒血清會如此短缺？

原料來源不足成為制約許多抗毒血清生產(chǎn)的重要因素。以破傷風(fēng)為例，全球每年發(fā)病100萬例，發(fā)展中國家破傷風(fēng)的死亡率高達(dá)20/10萬。用于治療的破傷風(fēng)抗毒血清包括破傷風(fēng)抗毒素（TAT）和人破傷風(fēng)免疫球蛋白。TAT是從馬的血液中提取的，由于是異種血清，可能引起人體過敏反應(yīng)，注射前需做皮試，相對而言皮試陽性反應(yīng)比較多；人破傷風(fēng)免疫球蛋白則直接從人血漿中提取，過敏反應(yīng)較少，不需皮試，但卻面臨著血源不足的困境。據(jù)衛(wèi)生部門統(tǒng)計，全國醫(yī)療市場對血液制品生產(chǎn)用原料血漿的年基本需求為8 000噸。受近年國家整頓非法輸血貿(mào)易的大小采漿站影響，血液制品行業(yè)投漿量從2007年起坐上了“過山車”。年產(chǎn)量從高峰時期的5 000噸下滑至1 500噸，近年緩慢回暖至3 500噸的水平。據(jù)《21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道》稱，2011年全國需求量約500萬支破傷風(fēng)免疫球蛋白，但只生產(chǎn)了153萬支。如何破解“血荒”已成為限制行業(yè)發(fā)展的難題。

技術(shù)研發(fā)能力弱是限制血液制品企業(yè)發(fā)展的軟肋。據(jù)報道，全球生物技術(shù)專利中，美國、歐洲和日本分別占59%、19%和17%, 而包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家只占5%。我國缺少具有國際競爭力的血液制品大企業(yè)，科技成果轉(zhuǎn)化率低。由于科研、生產(chǎn)相脫離，全國生物制品成果轉(zhuǎn)化率不到15%?！按址攀健鄙a(chǎn)無法形成合理的產(chǎn)業(yè)鏈。在技術(shù)開發(fā)和產(chǎn)品上全國基本雷同，以人血白蛋白和免疫球蛋白為主，凝血因子等開發(fā)偏少，高附加值產(chǎn)品很少開發(fā)。國際血液制品巨頭企業(yè)能從血漿中提取出20多種蛋白因子，我國企業(yè)卻僅能提取10種左右。

技術(shù)升級十分必要

盡管制約因素很多，但我們?nèi)匀豢梢孕老驳匾姷揭恍┢髽I(yè)在持續(xù)不斷地追求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高和生產(chǎn)工藝的改進(jìn)。對此，黃仲義教授也深表認(rèn)同。

談到破傷風(fēng)的預(yù)防治療，黃教授向我們介紹了TAT的升級換代產(chǎn)品——馬破傷風(fēng)免疫球蛋白F(ab')2。近年來隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，上世紀(jì)初問世的TAT也在不斷發(fā)展，臨床應(yīng)用品種日漸增多，有與TAT同屬于抗毒素類的精制破傷風(fēng)抗毒素（retanus antitoxin refined），以及屬于人血制品的人破傷風(fēng)免疫球蛋白（tetanus immunoglobulin）等。以上產(chǎn)品雖較傳統(tǒng)TAT在不良反應(yīng)發(fā)生率上有所下降，但產(chǎn)品純度尚較低，非特異性的IgG等大分子含量偏高，產(chǎn)品有效成分F(ab')2偏低，故均不理想。

因此對經(jīng)典的TAT質(zhì)量與安全性研究繼續(xù)不斷深化與發(fā)展。2004年，上海賽倫生物技術(shù)有限公司在現(xiàn)有馬血清生產(chǎn)TAT工藝基礎(chǔ)上，采用更為有效的柱層析純化工藝生產(chǎn)升級產(chǎn)品，該工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品不僅降低了IgG等大分子的含量，提高了產(chǎn)品有效成分F(ab')2的相對含量（純度），而且大幅提高了產(chǎn)品比活性（單位蛋白含量活性值），降低了單位產(chǎn)品蛋白含量，從而提升了產(chǎn)品應(yīng)用安全性，為了與現(xiàn)有破傷風(fēng)抗毒素類等治療預(yù)防藥（包括人源免疫球蛋白類藥物）區(qū)別，中國藥品生物制品檢定院于2008年建議柱層析純化工藝生產(chǎn)的升級產(chǎn)品定名為“馬破傷風(fēng)免疫球蛋白F(ab')2”，由此TAT的升級換代產(chǎn)品——馬破傷風(fēng)免疫球蛋白F(ab')2問世。

馬破傷風(fēng)免疫球蛋白F(ab')2與其他破傷風(fēng)抗毒素（包括經(jīng)典TAT及精制TAT，以下簡稱“同類產(chǎn)品”）相比具有高效、安全、無害三大特點(diǎn)。

1）高效。新品與同類產(chǎn)品相比，其主要成分F(ab')2含量（即純度）由同類產(chǎn)品50%～60%提升至80%左右（提高幅度30%～50%），產(chǎn)品比活性（單位濃度內(nèi)的產(chǎn)品有效性）提高幅度達(dá)80%～100%，達(dá)到國際同類產(chǎn)品先進(jìn)水平，遠(yuǎn)高于2010年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)。

2）安全。由于新產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與同類產(chǎn)品相比要求更高。特別是限定完整IgG含量，使外源性蛋白導(dǎo)致陽性反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，保證了用藥安全性，馬破傷風(fēng)免疫球蛋白F(ab')2與同類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異見表1。

表1 馬破傷風(fēng)免疫球蛋白F(ab')2與同類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異

3）無害性。由于同類產(chǎn)品采用三氯甲烷作為防腐劑，現(xiàn)知三氯甲烷具有致癌作用，因此歐美國家在蛋白質(zhì)藥物制劑中均規(guī)定不可采用，《中國藥典》在2010年版中以間甲酚取代三氯甲烷，而馬破傷風(fēng)免疫球蛋白F(ab')2也采用間甲酚，故具有無害特點(diǎn)。

抗毒亟需群策群力

血清是血液制品，不是常備用藥，其儲備、進(jìn)貨有嚴(yán)格的規(guī)定，一定要低溫保存，加上其保質(zhì)期只有兩三年，使用的幾率又相對較低，農(nóng)村及縣一級醫(yī)院通常無法大量儲備。由于抗蛇毒血清一般只在夏天使用，季節(jié)性較強(qiáng)，發(fā)生率低，所以很多醫(yī)院都很少儲備這類藥物。由于缺少必要的藥品保障機(jī)制，一旦臨床需要就常常面臨“一藥難求”的窘境。筆者了解到，作為一種特殊藥物，抗蛇毒血清的定價還沒完全放開，但其價格從2006年公布以來就一直沒有變過，成本壓力已經(jīng)讓廠家產(chǎn)生“利潤倒掛”現(xiàn)象。由于缺少必要的藥品保障機(jī)制，一旦臨床需要就常常面臨“一藥難求”的窘境，因此對于此類特殊產(chǎn)品亟需國家相關(guān)政策的制度保障。

“抗毒”的道路上不應(yīng)由一兩家企業(yè)孤軍奮戰(zhàn)，應(yīng)該有更多企業(yè)加入其中，黃仲義教授強(qiáng)調(diào)“質(zhì)量改善源于工藝改進(jìn)”，所有生物制劑及制藥工藝要向此方向發(fā)展，不惜工本，即使是幾十年的老藥也要不斷提高質(zhì)量?，F(xiàn)在制藥行業(yè)需要整個質(zhì)量品質(zhì)提高，制藥工業(yè)像所有關(guān)系民生的工業(yè)產(chǎn)業(yè)一樣，企業(yè)的核心競爭力就是“質(zhì)量+服務(wù)”，質(zhì)量第一、服務(wù)第二，有高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量和優(yōu)良的服務(wù)，任何企業(yè)、產(chǎn)品都會有光明的前途。黃教授風(fēng)趣地說，現(xiàn)在很多國內(nèi)企業(yè)家都知道“孔方兄”，喜歡跟它交朋友，但不知道“孔方兄”來自何處，君子理財要取之有道。