章 琳 楊渭臨 李秀麗 鄭華東

糖尿病下肢血管病變是引起糖尿病足病的重要原因，嚴(yán)重者可導(dǎo)致間歇性跛行、截肢甚至死亡。前列地爾是一種前列環(huán)素(PGI2)類似物，它具有抑制血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增殖和血管收縮的藥理作用。本研究結(jié)合糖尿病下肢血管病變患者使用前列地爾注射液治療前后的糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、血清TNF-α濃度的變化情況，觀察靜脈注射前列地爾注射液對(duì)糖尿病下肢血管病變的影響，探討其作用機(jī)制。

1.材料與方法

1.1 材料 66例老年2型糖尿病合并下肢血管病變患者，均來自我院老年內(nèi)分泌科門診及住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥65歲，性別不限;② 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn);③踝肱血壓指數(shù)＜0.9;④下肢血管超聲或造影證實(shí)有下肢血管閉塞或狹窄。排除病例:下肢和足部潰瘍、出血性疾病、肝腎功能明顯異常、心臟功能衰竭、嚴(yán)重腦神經(jīng)系統(tǒng)異常、嚴(yán)重糖尿病腎病、惡性腫瘤、感染、過敏、自身免疫系統(tǒng)疾病、沒有使用類固醇類或抗炎藥物。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 方法 66例患者隨機(jī)分為兩組，治療組34例，其中男性19例，女性15例，平均年齡69.5±11.2歲;對(duì)照組32例，其中男性20例，女性12例，平均年齡65.0±9.6歲。治療組靜脈注射0.9%氯化鈉注射液10ml+前列地爾注射液(商品名曼新妥，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn))10μg/日，連續(xù)注射15天為1個(gè)療程。每隔20天行1個(gè)療程的治療，共4個(gè)療程。兩組降糖、降壓、降脂治療不做調(diào)整。所有病例治療前后記錄BMI、糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、血壓、測(cè)定血清TNF-α濃度。baPWV、ABI采用歐姆龍科林Bp-203RPEⅡ(VP-1000)動(dòng)脈硬化測(cè)定儀測(cè)定，每位患者進(jìn)行兩次測(cè)量，以平均值作為結(jié)果進(jìn)行分析。血清TNF-α測(cè)定與baPWV、ABI測(cè)定同一天進(jìn)行，空腹采晨血用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒由武漢博士德公司提供。

2.結(jié)果

2.1 治療前各研究對(duì)象基本特征比較，見表1。治療前兩組患者的年齡、性別分布、體重指數(shù)、血壓、糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

表1 治療前各研究對(duì)象基本特征比較

2.2 治療4個(gè)療程后兩組糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、血清TNF-α濃度比較，見表2。糖化血紅蛋白水平無顯著性差異(P＞0.05)，治療組baPWV、血清TNF-α濃度較對(duì)照組明顯降低(P＜0.05﹚，治療組ABI較對(duì)照組明顯升高(P＜0.05﹚。

表2 治療4個(gè)療程后兩組糖化血紅蛋白、baPWV、ABI、血清 TNF-α濃度比較

2.3 安全性 治療組及對(duì)照組均無患者死亡及嚴(yán)重心血管事件出現(xiàn)，未發(fā)生出血傾向，10例患者出現(xiàn)輕微頭痛、惡心、腹部不適、注射部位血管炎。療程間期，癥狀自行緩解或消失。

3.討論

前列環(huán)素由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有抑制血小板的聚集［1］，抑制纖維蛋白溶解［2］，促進(jìn)動(dòng)脈血管舒張［3］等作用。前列地爾脂微球載體制劑是一種穩(wěn)定的具有前列環(huán)素樣結(jié)構(gòu)的注射活性制劑，能有效抑制血小板的聚集、血管收縮和白細(xì)胞趨化性。它作為前列環(huán)素類似物，在國(guó)外已用于各種動(dòng)脈硬化性疾病的治療，并取得良好療效。它具有前列環(huán)素生物學(xué)特性，可使細(xì)胞內(nèi)CAMP水平提高，對(duì)內(nèi)皮組織發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用［4］。

本研究表明，糖尿病合并下肢血管病變患者使用前列地爾注射液治療4個(gè)療程后，baPWV值明顯降低。理論上，baPWV受血壓和踝-肱指數(shù)的影響，血壓降低或ABI值降低，如在嚴(yán)重動(dòng)脈狹窄或阻塞中，脈搏沿動(dòng)脈壁的傳播被延緩，因此降低了baPWV。在本研究中，baPWV的改變比血壓變化更顯著，而ABI卻沒有變化。因此，前列地爾治療后，baPWV的下降可能與動(dòng)脈硬化程度降低有關(guān)，而不是因?yàn)檠獕航档?。在正常受試者體內(nèi)，baPWV呈現(xiàn)出以每年(18～19)cm/s的速度增加［5］。在本研究中，對(duì)照組糖尿病下肢血管病變患者4個(gè)療程后baPWV的增加更為顯著。這種增長(zhǎng)率明顯高于在正常受試者中的報(bào)道。本研究中觀察到的baPWV快速增加可能體現(xiàn)了老年2型糖尿病患者動(dòng)脈硬化的加速發(fā)展。

有研究報(bào)道［6］，患糖尿病血管病變的患者其血管組織樣本及血漿TNF-α水平均明顯增高。Amore等［7］也曾證明類TNF-α細(xì)胞因子可能是糖尿病患者發(fā)生血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因子。提示在患糖尿病狀態(tài)下生成的非酶糖化白蛋白會(huì)誘導(dǎo)TNF-α的mRNA表達(dá)和合成增加。雖然蛋白激酶A抑制劑會(huì)防止TNF-α的分泌，但是高血糖癥的TNF-α分泌明顯增加，并且在細(xì)胞培養(yǎng)中會(huì)介導(dǎo)細(xì)胞大量發(fā)生氧化和CAMP缺陷。因此，TNF-α的降低可能對(duì)預(yù)防糖尿病并發(fā)癥有好處。本研究表明，糖尿病合并下肢血管病變患者使用前列地爾治療4個(gè)療程后，血清TNF-α水平明顯降低。我們分析前列地爾在這些患者體內(nèi)可能發(fā)揮了一定抗氧化及細(xì)胞保護(hù)作用，改善患者體內(nèi)的CAMP缺陷，而增加的CAMP會(huì)在基因轉(zhuǎn)錄水平抑制TMF-α組織因子的表達(dá)，從而減少TNF-α分泌。

從以上研究結(jié)果可以看出，長(zhǎng)期使用前列地爾注射液可能通過減少TNF-α的產(chǎn)生，改善糖尿病并發(fā)下肢血管病變患者的動(dòng)脈硬化程度，從而對(duì)這類患者的病變發(fā)展起到一定的預(yù)防作用。

1 Moncada S，Gryglewski RJ，Bunting S，et al.An enzyme isolated from arteries that inhibits platelet aggregation［J］.Nature，1976，263(10):663-665.

2 Dembinska-kiec A，Kostka-Trabka E，Gryglewski RJ.Effect of prostactyclin on fibrinolytic activity in patients with arterio-sclerosis obliterans［J］.Thromb Haemostas，1982，47(7):190-195.

3 Chapleau DE，White RP.Effect of prostacyclin on the canine isolated basilar artery［J］.Prostaglandins，1979，17(4):573-580.

4 Goya K，Otsuki M，Xu X，et al.Effects of the prostaglandin I2analogue，beraprost sodium，on vascular cell adhesion molecule-1 expression in human vascular endothelial cells and circulating vascular cell adhesion molecule-1 level in patients with type-2 diabetes mellitus［J］.Metabolism，2003，52(2):192-198.

5 Hasegnwa M，Nagno K，Kinoshita Y，et al.Increased pulse wave velocity and shortened pulse wave transmission time in hypertensives patients［J］.Hypertension，2001，37(5):1236-1241.

6 Bull M，Garcia-Lorda P，Salas-Salvado.Plasma solube tumor necrosis factor alpha receptors and leptin levels in normal-weight and obese women:effect of adiposity and diabetes［J］.Eur J Endocrinol，2002，146(7):325-331.

7 Amore A，Cirina P，Mitola S，et al.Nonenzymatically glycated albumin(Amadori adducts)e nhances nitric oxide synthase activity and gene expression in endothelial cells［J］.Kidney Int，1997，51(4):27-35.