溫居一，段蘊(yùn)鈾，聶 青，聶舟山，馮華松

對(duì)非小細(xì)胞肺癌，臨床上常用放、化療為主的綜合治療。然而，部分患者經(jīng)幾個(gè)周期的化療及放療后，可能出現(xiàn)多藥耐藥或放射敏感性降低;若繼續(xù)采用放、化療等傳統(tǒng)治療手段，不但不能有效延長(zhǎng)生存期，反而可能增加不良反應(yīng)，降低生活質(zhì)量。氬氦靶向冷凍消融治療是一種逐漸為臨床所關(guān)注的腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)。研究表明，單純氬氦刀消融或氬氦刀聯(lián)合化療、放療可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的局控率，延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量［1－7］，其療效已在臨床得到初步證實(shí)。

2006－06 至2009－12 筆者對(duì)來(lái)我院就診的30例晚期、無(wú)法手術(shù)切除的復(fù)治非小細(xì)胞肺癌患者行氬氦刀冷凍消融聯(lián)合恩度治療，取得滿意療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 均有完整的住院病案記錄及隨訪資料的Ⅲ和Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者30 例，根據(jù)治療方式分為兩組:一組18 例行氬氦刀冷凍消融聯(lián)合恩度治療;另一組12 例單純接受氬氦刀冷凍消融治療。

1.1.1 入組條件 (1)年齡18 ～76 歲;(2)已經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理確診的非小細(xì)胞肺癌患者;(3)Ⅲ或Ⅳ期的晚期患者，無(wú)法行手術(shù)切除;(4)有可測(cè)量的病灶;(5)接受過(guò)4 個(gè)周期以上化療(含曾行局部放療)無(wú)效的復(fù)治患者，化療停藥1 個(gè)月以上，放療結(jié)束2 個(gè)月以上;(6)預(yù)期生存時(shí)間大于3 個(gè)月;(7)血常規(guī)、凝血功能大致正常，心、肺、肝、腎功能可耐受氬氦刀微創(chuàng)手術(shù)，無(wú)氬氦刀手術(shù)禁忌證;(8)KPS 評(píng)分≥60 分;(9)治療前簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往有生物制劑過(guò)敏史;(2)初治或正在接受其他抗癌治療(化療未滿4 個(gè)周期)的患者;(3)無(wú)可測(cè)量病灶;(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶未控;(5)有重要臟器功能不全和嚴(yán)重心臟病，包括充血性心力衰竭、不能控制的心律失常、需長(zhǎng)期藥物治療的心絞痛、心瓣膜疾病、心肌梗死及頑固性高血壓患者;(6)妊娠或哺乳期婦女、感染性傷口遷延不愈者、有不易控制的精神病史者。

1.1.3 兩組病例特征 兩組中位年齡、性別、種族、病理類型、卡氏評(píng)分、腫瘤部位、病理分期及過(guò)去史方面分布均一，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。伴基礎(chǔ)病情況:伴隨高血壓病6.7%(2/30 例)，慢性阻塞性肺疾病16.7%(5 例)，陳舊性肺結(jié)核(非結(jié)核瘤)6.7% (2 例)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病10%(3 例)，糖尿病3.3%(1 例);伴發(fā)2 種以上疾病者占6.7%(2 例)。

表1 30 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者一般資料(xˉ±s)

1.2 治療方法

1.2.1 CT 引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍消融 使用德國(guó)Siemens 公司Somatom 螺旋CT 模擬定位機(jī)，根據(jù)CT 掃描的病灶部位及大小制定計(jì)劃，確定氬氦刀插入瘤體的層面、深度、角度以及氬氦刀的種類、數(shù)量。根據(jù)腫瘤位置，采用平臥位、側(cè)臥或俯臥位。2%利多卡因于穿刺定位點(diǎn)行局部麻醉。依據(jù)術(shù)前CT 定位所提示的進(jìn)針?lè)较?、角度、深度，將特制氬氦刀穿刺針快速刺入肺腫瘤靶點(diǎn)，再次CT 掃描確認(rèn)穿刺針達(dá)預(yù)定位置。沿穿刺針將所選型號(hào)的擴(kuò)張管及鞘管插入瘤體內(nèi)。退出穿刺針及擴(kuò)張管，鞘管原位保留。沿鞘管精確地將氬氦刀插入瘤體內(nèi)。固定氬氦刀，啟動(dòng)超低溫手術(shù)系統(tǒng)，每次冷凍15 min，復(fù)溫5 min，重復(fù)冷凍2 個(gè)循環(huán)，最后氦氣復(fù)溫至0 ℃以上，拔出氬氦刀，刀道內(nèi)置入生物止血綾。術(shù)畢常規(guī)行CT 掃描，觀察冷凍效果、CT 值、冰球大小及覆蓋腫瘤的比例以及有無(wú)氣胸、出血等。術(shù)中用多功能心電監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)血壓、心率、氧飽和度等，建立靜脈通道輸液，吸氧。

術(shù)后患者平臥6 h 以上，持續(xù)吸氧，床邊心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征變化，觀察有無(wú)發(fā)熱、咯血、胸痛、呼吸困難、氣胸發(fā)生。術(shù)后常規(guī)予止血、抗感染、抗過(guò)敏、解痙平喘、對(duì)癥治療。

1.2.2 恩度治療 于氬氦刀冷凍消融術(shù)后1 周開始進(jìn)行:恩度7.5 mg/m2(1.2 ×105U/m2)，加入250 ml 生理鹽水靜滴3 ～4 h，第1 ～14 天，21 d 為一個(gè)周期，共進(jìn)行3 個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)與隨訪 (1)近期療效評(píng)價(jià):術(shù)后療效評(píng)價(jià)采用冷凍手術(shù)消融率(以氬氦刀術(shù)后即刻CT掃描所顯示的冷凍消融區(qū)域大小占原腫瘤大小的百分比計(jì)算)。于治療結(jié)束后1、3、6 個(gè)月復(fù)查CT，按WHO (1981)實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效:療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，臨床受益率=CR +PR +SD 患者數(shù)/可評(píng)價(jià)患者總數(shù)×100%。(2)遠(yuǎn)期療效觀察:采用中位生存時(shí)間(生存時(shí)間以患者開始治療日期至死亡或失訪日期，或隨訪終止日期計(jì)算)。同時(shí)觀察近期與遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)軟件。率的比較使用χ2檢驗(yàn);均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn);單因素生存分析使用Kaplan－Meier 法并采用Log－Rank(對(duì)數(shù)秩)檢驗(yàn)和Breslow 檢驗(yàn)。多因素分析使用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用逐步回歸分析進(jìn)行危險(xiǎn)因素判斷。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 氬氦刀術(shù)后即刻CT 影像學(xué)評(píng)價(jià)，冰球覆蓋腫瘤面積達(dá)(88.7 ±4.2)%，冷凍消融區(qū)CT 值明顯降低。治療結(jié)束后1 個(gè)月CT 復(fù)查:兩組患者病灶均有不同程度縮小，病灶密度減低，冷凍消融區(qū)呈液化壞死或空洞。兩組的臨床受益率分別為63%和64%，基本一致。而術(shù)后3 個(gè)月及6 個(gè)月CT復(fù)查后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)則顯示:氬氦刀聯(lián)合恩度治療組臨床受益率明顯優(yōu)于單純氬氦刀治療組(表2)。兩組生活質(zhì)量:治療前KPS 評(píng)分60 ～90 分，平均(76.8 ±6.5)分;治療后1 個(gè)月KPS 評(píng)分平均(85.3±10.1)分，評(píng)分改善顯著(P ＜0.01)。

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療后不同時(shí)間臨床受益率比較(±s;%)

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療后不同時(shí)間臨床受益率比較(±s;%)

治療后時(shí)間(月)氬氦刀+恩度組單純氬氦刀組P 63.8±7.564.2±10.1＞0.05 3 73.0±10.260.0±12.6＜0.05 1 6 71.0±8.958.0±10.2＜0.05

2.2 遠(yuǎn)期隨訪及生存分析

2.2.1 單因素生存分析 經(jīng)單因素生存分析，氬氦刀聯(lián)合恩度治療組中位生存時(shí)間為279 d，單純氬氦刀治療組的中位生存時(shí)間為258 d(生存曲線見(jiàn)圖1)，前者中位生存期明顯延長(zhǎng)。其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)。

圖1 氬氦刀聯(lián)合恩度與單純氬氦刀治療的Kaplan－Meier 生存曲線

氬氦刀聯(lián)合恩度治療組中，腫瘤分期越早、治療前KPS 評(píng)分越高，生存期越長(zhǎng)(P ＜0.05，表3)。而性別、年齡、病理類型、腫瘤位置、腫瘤大小等其他因素與預(yù)后無(wú)關(guān)(P ＞0.05，表3)。

2.2.2 多因素分析結(jié)果 通過(guò)使用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用逐步回歸分析進(jìn)行危險(xiǎn)因素判斷，僅發(fā)現(xiàn)肺癌TNM 分期具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為獨(dú)立的預(yù)后影響因素，P =0.013。其回歸系數(shù)為正值，即相應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度大于1，表明TNM 分期越高，死亡的風(fēng)險(xiǎn)就越大。

表3 氬氦刀+恩度組單因素生存期檢驗(yàn)

2.3 并發(fā)癥 氬氦刀術(shù)后并發(fā)癥有:發(fā)熱50%(15/30)，咳嗽、氣短、喘憋23.3% (7/30)，血痰60%(18/30)，氣胸及皮下氣腫10%(3/30)，胸痛及肋間神經(jīng)痛10%(3/30)，血壓不穩(wěn)6.7%(2/30)。上述并發(fā)癥經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解。未見(jiàn)冷凍所致休克及由手術(shù)引發(fā)的直接死亡事件。與治療相關(guān)的其他不良事件(包括皮疹、心絞痛、心律失常、心電圖異常)發(fā)生率為10%(2/30)。兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

局部晚期的非小細(xì)胞肺癌通常的治療手段是以鉑類為基礎(chǔ)的全身化療+放療，對(duì)于已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌患者一般只采用化療。Ⅲ期肺癌患者的5 年生存率僅有5% ～30%，對(duì)Ⅳ期患者，1 年生存率不超過(guò)30%［8］。但對(duì)于化、放療無(wú)效的復(fù)治患者，繼續(xù)聯(lián)合化、放療顯然不是一個(gè)好的選擇，因此，有必要尋找更加安全、有效的綜合治療方法。

近年來(lái)，應(yīng)用氬氦靶向冷凍消融治療不能手術(shù)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，取得了較滿意的療效［9］。但冷凍手術(shù)是一種局部破壞腫瘤的有效手段;并且臨床上腫瘤病灶形態(tài)多不規(guī)則，組織具有異質(zhì)性，使冷凍消融范圍難以很好地適形化，冰球不能將病灶完全覆蓋，邊角部位會(huì)有一定殘存。加之隨著距冷凍探頭中心距離的增加，組織溫度逐漸升高。研究表明，冰球邊緣－40 ℃以上冷凍損傷區(qū)帶的細(xì)胞并未完全壞死消融，而是以凋亡為主［10，11］。這就有可能造成冷凍消融靶向殺傷效率不高，出現(xiàn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

本研究應(yīng)用氬氦刀冷凍消融聯(lián)合恩度抗血管內(nèi)皮形成，可以起到協(xié)同作用，減少局部殘留，有效地提高局控率，降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，提高了患者的生存期。本研究組患者均為復(fù)治晚期非小細(xì)胞，既往多周期化療或放療，復(fù)治時(shí)均已有肺部腫瘤所致占位效應(yīng)，導(dǎo)致氣管、食管、大血管壓迫等臨床癥狀，應(yīng)用氬氦刀治療，能快速改善占位效應(yīng)，從而改善患者的臨床癥狀，同步應(yīng)用恩度能降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。

近年來(lái)，抗血管生成治療已經(jīng)成為治療腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要研究領(lǐng)域［12］。我國(guó)煙臺(tái)麥得津生物工程股份有限公司采用大腸桿菌作為表達(dá)體系生產(chǎn)出了新型重組人血管內(nèi)皮抑制素(商品名“恩度”)。全國(guó)24 所大型綜合醫(yī)院及專科醫(yī)院進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明:恩度 + NP 能顯著提高晚期非小細(xì)胞肺癌總RR、CBR、中位TTP 和QOL。恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，且不明顯增加化療的不良反應(yīng)［13，14］。

本研究氬氦刀冷凍消融的機(jī)制，除了細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成所致的機(jī)械性損傷、細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)毒性濃縮和pH 值改變使細(xì)胞死亡外，對(duì)血管微循環(huán)系統(tǒng)的損傷是另一種重要的組織損傷機(jī)制。同步應(yīng)用恩度抑制新生血管形成，經(jīng)過(guò)單因素和多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤分期越早、治療前KPS 評(píng)分越高，生存期越長(zhǎng)，提高了局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

氬氦刀冷凍消融可以起到迅速殺滅對(duì)放、化療不敏感的乏氧細(xì)胞和靜止期細(xì)胞，減輕局部腫瘤負(fù)荷的作用［15］。本研究應(yīng)用氬氦刀術(shù)后聯(lián)合恩度治療，有可能發(fā)揮其抗血管生成作用，在兩者協(xié)同作用下，進(jìn)一步促進(jìn)氬氦刀消融靶區(qū)周邊冷凍損傷區(qū)域細(xì)胞凋亡，擴(kuò)大冷凍消融的生物學(xué)效應(yīng)，降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。筆者觀察到:治療后6 個(gè)月，氬氦刀聯(lián)合恩度治療組臨床受益率為(71.0 ±8.9)%，明顯高于單純氬氦刀治療組;氬氦刀聯(lián)合恩度治療組中位生存時(shí)間為279 d，較單純氬氦刀治療組亦明顯延長(zhǎng)。證實(shí)兩者有明確的協(xié)同作用。

總之，氬氦刀冷凍消融和恩度抗血管生物靶向治療都是較新的腫瘤治療技術(shù)，為化、放療無(wú)效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供了更多的綜合治療手段。但其更確切的療效，尚有待大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床研究來(lái)證實(shí)。

［1］ 張積仁. 氬氦靶向腫瘤治療技術(shù)［M］. 香港:Pioneer Bioscience Publication Co，2003:1－25.

［2］ 馮華松，段蘊(yùn)鈾，聶舟山，等. 氬氦靶向治療肺部腫瘤725 例臨床研究［J］，中國(guó)腫瘤，2007，16(11):906－909.

［3］ 宋 謙，李露嘉，夏 放，等. CT 引導(dǎo)經(jīng)皮氬氦刀靶向治療肺癌的臨床應(yīng)用［J］. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2005，12(1):62－64.

［4］ 劉吉福，趙 京，徐 波，等. 氬氦刀聯(lián)合恩度治療局部晚期肺癌療效分析［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，18(6):1145－1146.

［5］ 胡凱文，姜 敏，李占東，等. 氬氦刀冷凍聯(lián)合中藥治療肺癌65 例的臨床觀察［J］. 中華中醫(yī)藥雜志，2005，20(5):295－297.

［6］ 馮華松，段蘊(yùn)鈾，聶舟山，等. 氬氦刀冷凍消融聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌253 例［J］. 中國(guó)腫瘤，2007，16(11):898－901.

［7］ 溫善祿，吳桂臣，吳 俊，等. 氬氦刀聯(lián)合放化療綜合治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌［J］. 生物醫(yī)學(xué)工程研究，2005，24(2):117－118.

［8］ Bonomi P，Kim K，F(xiàn)airclough D，et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non－small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin:results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial［J］. J Clin Oncol，2000，18:623－631.

［9］ 溫居一，段蘊(yùn)鈾，聶舟山，等. 氬氦刀序貫三維適形放療治療晚期大體積非小細(xì)胞肺癌的臨床回顧研究［J］，中國(guó)腫瘤，2007，16(11):902－905.

［10］ WEN Juyi，DUAN Yunyou，ZOU Yuekun，et al. Apoptosis induced by argon－h(huán)elium cryoablation in lung adenocarcinoma and the expression of related genes ［J］.Techno Cancer Res Treat，2007，6(5):492－496.

［11］ WEN Juyi，DUAN Yunyou，ZOU Yuekun，et al. Cryoablation induces necrosis and apoptosis in lung adenocarcinoma in mice［J］. Techno Cancer Res Treat，2007，6(6):635－640.

［12］ 李樹婷，孫 燕. 腫瘤血管抑制劑的研究歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展前景［J］. 癌癥進(jìn)展，2003，1 (1)∶ 80－87.

［13］ 王金萬(wàn)，孫 燕，劉永煜，等. 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP 方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究［J］. 中國(guó)肺癌雜志，2005，8(4):283－290.

［14］ 楊 林，王金萬(wàn)，孫 燕，等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素YH－16 治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.中華腫瘤雜志，2006，28(2):138－141.

［15］ Gage A A，Baust J. Mechanisms of tissue injury in cryosuegery［J］. Cryobiology，1998，37(3):171－186.