萬(wàn)玉峰 鄭玉龍 周黎陽(yáng) 劉 淑 徐 躍

研究證實(shí)90%以上慢性咳嗽（咳嗽持續(xù)8周以上）為咳嗽變異性哮喘、胃食管反流、上氣道咳嗽綜合征以及嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎中的一種或者多種[1]。哮喘的診斷主要依據(jù)肺功能檢查，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性提示可逆性氣流改變，當(dāng)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)不能確診時(shí)，需要支氣管激發(fā)試驗(yàn)（MCT）來(lái)加以證實(shí)，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性也不能確認(rèn)吸入糖皮質(zhì)激素治療慢性咳嗽是否為有效應(yīng)答。呼出氣一氧化氮（FeNO）測(cè)定可以準(zhǔn)確判斷嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎是否存在慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。近年來(lái)，F(xiàn)eNO在支氣管哮喘中應(yīng)用廣泛，咳嗽變異性哮喘患者的FeNO明顯升高[2]。本研究旨在評(píng)價(jià)FeNO在慢性咳嗽治療中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年1月—12月淮安市第二人民醫(yī)院呼吸科門診以及病房慢性咳嗽患者62例，男36例，女26例，年齡（47±16）歲。患者在進(jìn)行吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療期間未進(jìn)行其他治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；咳嗽≥8周；有較好的依從性，能配合肺功能的檢查；能掌握FeNO測(cè)定儀的使用方法；已經(jīng)使用或者即將使用ICS；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；目前在吸煙的患者；不能配合行肺功能及FeNO測(cè)定者。ICS治療應(yīng)答的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3]。依ICS治療結(jié)果的有無(wú)應(yīng)答分為應(yīng)答組40例和無(wú)應(yīng)答組22例。

1.2 方法 （1）FeNO 測(cè)定儀（NIXO，Aerocrine AB；Sweden）購(gòu)自百賽聯(lián)合（北京）科技發(fā)展有限公司，檢測(cè)嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行操作。主要檢測(cè)指標(biāo)：FeNO （ppb）（1 ppb=1×10-9）?；颊呦葘⒎蝺?nèi)氣體盡量呼出后，將口唇包緊過(guò)濾器，用力吸氣約5 s，之后再囑患者以平穩(wěn)的氣流速度將肺內(nèi)氣體排出，維持 10 s左右，90 s后讀取數(shù)值。（2）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（BDT）：受試者先測(cè)定基礎(chǔ)第一秒用力肺活量（FEV1），使用定量吸入裝置（MDI）給予沙丁胺醇 400 μg，15 min后復(fù)測(cè)患者FEV1，以FEV1改善12% 且絕對(duì)值增加200 mL以上者為舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用GraphPad Prism 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和Fisher概率確切法。根據(jù)不同的FeNO閾值點(diǎn)繪制ROC曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 見(jiàn)表1，ICS治療應(yīng)答組和無(wú)應(yīng)答組年齡、性別及體質(zhì)量指數(shù)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。應(yīng)答組咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎比例高于無(wú)應(yīng)答組，而上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流綜合征、其他病癥及混合病癥患者構(gòu)成比例低于無(wú)應(yīng)答組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05 或 P<0.01）,見(jiàn)表 2。

2.2 FeNO水平和ICS治療應(yīng)答 應(yīng)答組患者FeNO的水平高于無(wú)應(yīng)答組 （48.13±15.66 vs 24.90±9.26）ppb，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.36,P<0.05）。

2.3 不同F(xiàn)eNO水平與ICS治療應(yīng)答分析 不同F(xiàn)eNO標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，敏感性、特異性及95%CI，見(jiàn)表3。ROC曲線下面積為 0.91，95%CI為 0.84～0.98（P<0.001），最佳鄰界點(diǎn)為FeNO=34.1 ppb時(shí)，見(jiàn)圖1。

3 討論

FeNO產(chǎn)生于呼吸道上皮細(xì)胞，呼吸道中NO主要起源于下呼吸道，由NO合成酶（NOS）合成，NOS至少有神經(jīng)性 NOS（nNOS） 、內(nèi)皮細(xì)胞 NOS（eNOS）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS）3種不同的同工酶。nNOS主要位于神經(jīng)系統(tǒng)，eNOS則位于內(nèi)皮細(xì)胞，均為結(jié)構(gòu)型同工酶，常被細(xì)胞內(nèi)輕微的鈣離子濃度升高而激活[3]。iNOS活性較高，不受鈣離子濃度的影響，可在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)，氣道中高iNOS的表達(dá)和FeNO的增加是支氣管上皮細(xì)胞對(duì)各種細(xì)胞因子特異性反應(yīng)的結(jié)果，腎上腺皮質(zhì)激素可明顯抑制炎性狀態(tài)下iNOS的表達(dá)[4]。本研究證實(shí)慢性咳嗽患者的FeNO水平能夠預(yù)測(cè)ICS治療應(yīng)答的效果；慢性咳嗽患者高FeNO水平提示對(duì)ICS治療應(yīng)答有效，低FeNO水平對(duì)ICS治療效果較差。對(duì)于慢性咳嗽患者FeNO測(cè)定預(yù)測(cè)ICS療效優(yōu)于支氣管舒張?jiān)囼?yàn)。

Table 1 Clinical characteristics in two groups of patients表1 ICS治療應(yīng)答組和無(wú)應(yīng)答組患者臨床特征

Table 2 Comparison of final diagnosis between two groups of patients表2 2組最終診斷結(jié)果比較 例（%）

Table 3 Sensitivity and specificity of FeNO level and ICS treatment response表3 FeNO水平與ICS治療應(yīng)答敏感性和特異性檢測(cè)

Figure 1 The response ROC curve of FeNO and ICS圖1 FeNO與ICS應(yīng)答ROC曲線

有研究顯示在慢性咳嗽患者中，F(xiàn)eNO檢測(cè)在排除哮喘方面有高度的特異性和陰性預(yù)測(cè)值[5]。本研究證實(shí)了FeNO在慢性咳嗽的診斷中起著重要作用，具有較高的靈敏度和特異度。傳統(tǒng)的支氣管舒張?jiān)囼?yàn)反映哮喘氣流受限的可逆性，在鑒別診斷支氣管哮喘方面靈敏度較低而特異度較高[6]；支氣管激發(fā)試驗(yàn)反映氣道高反應(yīng)性（AHR），由于影響氣道高反應(yīng)性的因素較多，診斷哮喘敏感性較高，但特異性較低。FeNO檢測(cè)具有臨床操作簡(jiǎn)單、非侵襲性等優(yōu)點(diǎn)，但尚少見(jiàn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道。ICS治療為臨床上治療慢性咳嗽最常見(jiàn)的手段之一，支氣管哮喘以及嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎使用ICS治療效果明顯，其也被認(rèn)為是哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[8]。本研究證實(shí)FeNO測(cè)定可以用來(lái)預(yù)測(cè)ICS治療是否有效，這樣避免了不正確使用ICS治療而引起相應(yīng)的不良反應(yīng)。本研究顯示，以FeNO閾值點(diǎn)為34.1 ppb為最佳點(diǎn)，因此，F(xiàn)eNO對(duì)慢性咳嗽ICS治療療效具有重要的指導(dǎo)意義。

綜上所述，F(xiàn)eNO測(cè)定是無(wú)創(chuàng)性的、可重復(fù)的快速檢測(cè)方法，可以得到直接結(jié)果。它與ICS治療前的嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥和AHR密切相關(guān)。慢性咳嗽患者FeNO水平升高提示對(duì)ICS治療敏感，F(xiàn)eNO水平在正常范圍內(nèi)提示ICS治療效果差，這既為慢性咳嗽患者診斷和治療提供了幫助，又避免了不必要的侵襲性操作。

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