林盛

阿爾茨海默病（Alzheimer disease,AD），也稱為老年癡呆癥，是一種進行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。近年來AD患病率和病死率呈逐漸升高形勢，有研究顯示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分數(shù)將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為3%。在世界范圍內(nèi)已成為繼腫瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病。因此，抗癡呆藥物的研究和開發(fā)已引起世界各國醫(yī)藥界的高度重視。本文通過對我科近兩年收治的部分AD病例資料進行總結(jié)，并結(jié)合相關(guān)文獻對AD的發(fā)病機制進行探討，期望為治療AD提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月～2010年7月在我院治療的68例AD患者為研究對象。所有對象符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，排除血管性癡呆及其他腦疾病所致的精神障礙者。女性39例，男性29例，年齡66～92歲，平均年齡(66.8±18.2)歲。病程最短0.6年，最長15年，平均5.5年。

1.2 治療方法 治療前停用其他改善腦功能和擴張腦血管的藥物。給予石杉堿甲0.1mg，3次/d，1周后改為0.2mg，每日3次口服，共治療48周。治療前及治療中每月進行血尿常規(guī)、生化、血酯、肝腎功能等實驗室檢查并行心電圖、腦電圖檢查，療程結(jié)束后復(fù)查。

1.3 療效評價 參考修訂韋氏成人記憶量表手冊。于治療前、治療后48周末采用簡易智力狀態(tài)(MMSE)、韋氏成人記憶表(WMS)和生活功能量表（ADL）進行評分。根據(jù)MMSE分值的改善情況評定AD療效：顯效，提高≥4分；有效，提高1～3分：無效，評分前后基本無改變?？傆行蕿轱@效率加有效率。

2 結(jié)果

治療前后檢測血尿常規(guī)、生化、血酯、肝腎功能等均無不良影響。治療過程中，2例出現(xiàn)輕度頭暈，1例偶爾失眠，1例胃部不適，無需對癥治療均未影響治療觀察。本組68例AD患者顯效10例，有效41例，無效17例，總有效率為75.0%。治療前后MMSE、ADL、WMS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 68例AD患者治療前后各量表評分比較

3 討論

3.1 發(fā)病機制 AD病因及發(fā)病機制迄今尚不明確,可能與多因素有關(guān)，如遺傳、環(huán)境、老齡、代謝、頭部外傷史、雌激素缺乏等。目前較為認可的有以下幾種發(fā)病機制。

3.1.1 β-淀粉樣蛋白（Aβ蛋白）假說 1985年Masters發(fā)現(xiàn)Aβ蛋白AD患者腦組織內(nèi)老年斑的主要組成成分。Hardy等學(xué)者于1992年提出了β-淀粉樣蛋白瀑布假說，他們認為Aβ的生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆的起始事件。家族性阿爾茨海默病的3種基因突變均可導(dǎo)致Aβ過度生成，是該假說的有力佐證[2]。

3.1.2 微管相關(guān)蛋白Tau異常學(xué)說 Tau蛋白具有合成和穩(wěn)定神經(jīng)元細胞的作用，研究發(fā)現(xiàn)AD病人中Tau蛋白總量顯著增加，且增加的Tau蛋白以異常過度磷酸化形式為主[3]。研究表明，若Tau蛋白被異常磷酸化則極易形成雙螺旋纖維絲，進而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致老年癡呆[4]。

3.1.3 基因突變學(xué)說 21號染色體上APP基因突變，14號染色體上的早老素1基因和1號染色體上早老素2基因突變導(dǎo)致了50%～80%的家族性老年癡呆，占所有老年癡呆病人的3%～5%。其他可能導(dǎo)致老年癡呆的基因位點存在于9，10，12和19號染色體上[5]。另外，載脂蛋白酶E等位基因是老年癡呆另一個非常重要的遺傳危害因子[6]。

3.1.4 膽堿能學(xué)說 乙酰膽堿(ACh)是腦組織中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其含量減少會造成腦組織的功能紊亂。各種原因引起的膽堿能神經(jīng)元損傷以及與此相關(guān)的皮層及海馬等部位的膽堿能神經(jīng)傳遞受損，在AD患者發(fā)生的一系列臨床表現(xiàn)中，尤其是記憶及認知功能損傷的過程中起重要作用[7]。Meynert基底核是新皮質(zhì)膽堿能纖維的主要來源，AD早期此區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少，出現(xiàn)明顯的ACh合成不足，是早期的損害部位；膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶減少也與癡呆程度及神經(jīng)纖維纏結(jié)的數(shù)量呈正相關(guān)。

3.2 治療 目前缺乏有效的治療方法。藥物研究的重點是針對各相關(guān)癥狀，如改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細胞代謝的藥物。

3.2.1 免疫治療 β-淀粉樣蛋白免疫治療阿爾茨海默型老年性癡呆是近年開展起來的新的研究領(lǐng)域。Aβ疫苗在大量的動物實驗中均獲得了成功，但應(yīng)用于人類AD治療還未見明確的實驗報道。抗Aβ-淀粉樣肽藥物，包括抑制Aβ-肽形成藥物、抑制Aβ-肽神經(jīng)毒性藥、促Aβ-肽降解藥。

3.2.2 乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑 應(yīng)用AChE抑制劑能阻止突觸間隙內(nèi)ACh神經(jīng)遞質(zhì)的降解速度，從而相應(yīng)提高ACh遞質(zhì)的水平與作用時間。AChE抑制劑是惟一得到充分證實的能夠改善AD病人癥狀的藥物。多奈哌齊、石杉堿甲和加蘭他敏是經(jīng)美國FDA認證廣泛應(yīng)用于老年癡呆的AChE抑制劑。石杉堿甲是從中草藥中提取的具有新型結(jié)構(gòu)的生物堿，易透過血-腦脊液屏障，是高效低毒的膽堿酯酶抑制劑[8]。研究報道石杉堿甲通過抑制人腦中的AchE活性，減少Ach的分解，可明顯提高大腦中乙酰膽堿的含量，改善記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳遞功能，起到加強大腦學(xué)習(xí)記憶功能的作用。因此能改善癡呆者的認知功能和精神癥狀，也可改善老年人的認知功能[9]。本研究顯示，68例AD患者經(jīng)治療后總有效率達到75.0%，治療前后患者MMSE、WMS、ADL評分均較治療前改善，差異具有顯著性。且不良反應(yīng)小，在老年患者中順應(yīng)性好。張生林等[10]對46例AD患者進行鹽酸多奈哌齊治療，總有效為71.7%，與我們的研究結(jié)果基本接近。

3.2.3 抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥 維生素E可降低脂質(zhì)過氧化，在海馬細胞中保護細胞對缺血的耐受，但還處于臨床試驗階段。尼莫地平(Nimodipine)為目前臨床常用的治療AD的鈣離子拮抗劑，屬雙氫吡啶類第2代拮抗劑，能對抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經(jīng)元的變性和死亡。通過增加自由基的代謝或提高細胞的生化修復(fù)來減少損害。包括維生素C、肉毒堿、谷胱甘肽、輔酶Q10等。

綜上所述，在目前AD發(fā)病機制未能明確的情況下，ACh抑制劑具有良好的有效性與安全性，不失為臨床治療AD的有效方法。本研究也說明了患者經(jīng)ACh抑制劑治療后ADL評分的改善表明，石杉堿甲可以改善AD患者的日常生活能力，在一定程度上減輕患者的家庭負擔(dān)，值得臨床應(yīng)用。

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