李朝梁，黃文艷，石秋玲，李 博，楊 慧，朱平先

近年來國內(nèi)外專家對心力衰竭（心衰）的防治研究取得了一些效果，然而心衰的療效仍不夠理想，進(jìn)一步研究心衰的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，尋找新的更有效的治療方法和藥物是當(dāng)前的一項重要任務(wù)。本研究采用丹參酮ⅡA治療充血性心力衰竭（CHF）患者，通過觀察治療前后血管性假血友病因子（vWF）和6－酮－前列腺素F1α（6－keto－PGF1α）與心衰嚴(yán)重程度的關(guān)系，以及心功能和一氧化氮（NO）等變化，探討丹參酮ⅡA對CHF患者血管內(nèi)皮的保護(hù)作用和心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采集2009年10月—2011年9月住院的心力衰竭患者，參照Framingham心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為CHF102例，男57例，女45例；年齡43歲～68歲（57.02歲±5.52歲）。按美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)分級，心功能為Ⅱ級～Ⅳ級。心臟超聲示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%。其中缺血性心臟病67例，擴(kuò)張型心肌病11例，高血壓性心臟病34例。將102例患者分為常規(guī)組和丹參酮ⅡA組各51例，兩組患者性別、原發(fā)病、肝腎功能、電解質(zhì)和心功能分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。正常對照組42名，為同期門診健康體檢者，男26名，女16名，年齡41歲～60歲（54.55歲±5.89歲），無高血壓、糖尿病及結(jié)締組織病等病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性或陳舊性心肌梗死；嚴(yán)重心律失常、心房顫動；中重度慢性阻塞性肺部疾病；嚴(yán)重肝腎功能不全；中重度咳嗽未控制者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)組使用抗心衰治療，包括休息、癥狀限制性運動訓(xùn)練、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、洋地黃和利尿劑。丹參酮ⅡA組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31022558）60 mg加入5%葡萄糖溶液250mL中靜脈輸注，1次/日，每組治療2周。

1.2.2 標(biāo)本處理和測定 健康對照組于入選當(dāng)天，CHF患者于入院第1天和治療后2周，分別晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，分離血漿，采用放射免疫法和雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，進(jìn)行6－keto－PGF1α和v WF含量測定，藥盒均由北京東亞技術(shù)研究所提供。用ELISA法檢測NT－proBNP濃度（美國ADL公司），用硝酸還原酶法檢測NO（晶美生物公司）。均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行檢測。超聲心動圖測LVEF（改良SIMPSON法）。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按照1993年國家衛(wèi)生部藥政局頒布的充血性心力衰竭臨床研究指導(dǎo)原則評定。顯效：治療后心功能恢復(fù)為Ⅰ級或心功能改善2級；有效：心功能改善1級，但未達(dá)到Ⅰ級心功能；無效：用藥前后心功能分級無變化或病情惡化或死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對結(jié)果進(jìn)行F檢驗、配對t檢驗及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 心衰組和對照組基線資料比較 心衰組與對照組年齡、性別、并發(fā)癥比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與對照組比較，心功能Ⅲ級、Ⅳ級患者血NO、LVEF、6－keto－PGF1α差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Ⅱ級～Ⅳ級患者 NT－proBNP、vWF差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表1。

表1 心衰組與對照組各檢測指標(biāo)比較（±s）

表1 心衰組與對照組各檢測指標(biāo)比較（±s）

與對照組比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01

組別 n LVEF（%） NO（μmol/L） NT－proBNP（ng/L）6－keto－PGF1α（ng/L） v WF（%）對照組 42 58.86±5.45 24.86±8.84 4.04±0.10 76.98±23.14 92.68±36.94心衰組 Ⅱ級 12 43.44±3.02 29.53±8.54 4.71±0.171） 71.98±21.20 134.08±26.171）Ⅲ級 54 38.32±3.561） 37.42±15.261） 5.38±0.342） 65.75±19.691） 173.57±38.341）Ⅳ級 36 35.72±4.701） 40.55±14.151） 5.72±0.232） 52.68±11.611） 230.12±42.331）F 值 7.53 5.49 6.72 13.76 24.93 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 丹參酮ⅡA組與常規(guī)組心功能及6－keto－PGF1α及vWF含量比較 治療后2周，丹參酮ⅡA組較常規(guī)組NYHA心功能分級明顯改善（P＜0.05），6－keto－ PGF1α含量和LVEF明顯增加，血vWF、NT－proBNP和NO明顯降低（P＜0.05）。詳見表2。

表2 丹參酮ⅡA組與常規(guī)組心功能及6－keto－PGF1α及v WF含量比較（±s）

表2 丹參酮ⅡA組與常規(guī)組心功能及6－keto－PGF1α及v WF含量比較（±s）

與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05

組別 n NO（μmol/L） LVEF（%） NT－proBNP（ng/L） 6－keto－PGF1α（ng/L） vWF（%）丹參酮ⅡA組 治療前 51 41.13±13.76 30.72±6.18 5.57±0.34 40±12 200±36治療后 51 26.03±13.101）2） 38.74±8.801）2） 4.91±0.231）2） 68±521）2） 112±301）2）常規(guī)組 治療前 51 43.11±15.02 32.10±8.32 5.41±0.20 41±46 200±36治療后 51 31.73±21.111） 33.90±7.171） 5.37±0.231） 50±141） 133±251）

2.3 丹參酮ⅡA組與常規(guī)組臨床療效比較 丹參酮ⅡA組51例，顯效14例，有效33例，無效4例，總有效率為92.16%。丹參酮ⅡA組51例，顯效7例，有效30例，無效14例，總有效率為72.55%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

慢性充血性心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的病理生理過程極其復(fù)雜，主要是以心室功能和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常為特征，伴有心輸出量的相對或絕對不足，由此而導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活及血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的改變，其主要表現(xiàn)為兒茶酚胺、AngⅡ、內(nèi)皮素、血栓素A2等縮血管物質(zhì)明顯增加及舒血管活性物質(zhì)如前列環(huán)素減少；內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮素和一氧化氮釋放失衡，可造成內(nèi)皮依賴性血管舒縮異常，動脈阻力增加，心肌細(xì)胞壞死、纖維化，心肌肥厚，從而使心臟泵功能受損[1]。目前，心衰的診斷主要依賴臨床評定和心臟超聲心動圖對左室收縮功能的測定。NT－proBNP濃度隨著心衰的進(jìn)展而增加，與預(yù)后有關(guān)，對評價治療效果具有指導(dǎo)作用[2]。美國心臟病學(xué)會及歐洲心臟病協(xié)會已將腦鈉肽列入心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。心衰時內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，內(nèi)源性NO水平顯著升高，且與心衰的嚴(yán)重程度一致[3]。vWF是一種高分子糖蛋白，由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時，v WF釋放增多，測定其濃度可反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，是目前公認(rèn)的有價值的內(nèi)皮損傷標(biāo)志物[4]。6－keto－PGF1α為血管壁內(nèi)皮細(xì)胞分泌的前列環(huán)素I2（PGI2）的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，內(nèi)皮損傷時，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PGI2減少，其代謝產(chǎn)物6－keto－PGF1α水平降低，因此，6－keto－PGF1α水平能間接反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)[5]。本研究對血漿v WF及6－keto－PGF1α在各心功能分級組間比較發(fā)現(xiàn)，心衰患者血漿v WF和6－keto－PGF1α水平分別顯著高于、低于正常人，表明慢性心衰患者存在內(nèi)皮功能障礙，與文獻(xiàn)[6，7]報道一致。且血漿vWF及6－keto－PGF1α含量與心衰的嚴(yán)重程度分別呈正相關(guān)與負(fù)相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)CHF患者血漿vWF及6－keto－PGF1α與LVEF有良好相關(guān)性，與 Meyer等[8]報道一致。丹參酮ⅡA是丹參中最豐富、結(jié)構(gòu)最具有代表性的丹參酮[9]，是活血化瘀中藥丹參的脂溶性有效單體，具有抗缺血、缺氧，改善微循環(huán)，抑制血小板黏附聚集功能和抗血栓形成作用[10]。Takenhashai等[11]報道，丹參酮ⅡA具有保護(hù)心肌、抑制心肌細(xì)胞肥大的作用，認(rèn)為丹參酮ⅡA可抑制堿性纖維母細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的人血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成，阻止心肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的合成，清除氧自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性，從而保護(hù)心功能，該作用的產(chǎn)生可能與丹參酮ⅡA抑制心臟局部的RAAS系統(tǒng)有關(guān)。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，TSN可通過降低c－fosmRNA，抑制心肌細(xì)胞肥大，抵抗心室重塑，改善CHF患者的心功能[12，13]?？傊?，通過對102例慢性心衰患者研究發(fā)現(xiàn)，隨著心衰的加重，血v WF、NO和NT－proBNP明顯增加，而6－keto－PGF1α則明顯降低，與心衰嚴(yán)重程度一致。經(jīng)2周治療后，丹參酮ⅡA組較常規(guī)組心功能明顯改善，6－keto－PGF1α和LVEF明顯增高，v WF、NT－proBNP和NO明顯降低，故丹參酮ⅡA可顯著改善慢性心衰患者的心功能，可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改善有關(guān)。同時本研究結(jié)果也提示，血漿v WF和PGI2的代謝產(chǎn)物6－keto－PGF1α是反映血管內(nèi)皮功能損傷和CHF時病情監(jiān)測的較好指標(biāo)。

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