胡 明，郭 濤，李 玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源

罕見的尿黑酸癥一例

胡 明，郭 濤，李 玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源

尿黑酸癥;臨床特征

尿黑酸癥 (Alcaptonuria)是一種罕見的酪氨酸代謝性常染色體隱性遺傳病?；颊吣蛞罕┞队诳諝庵兄饾u變黑，Scribonius于 1584 年首次描述這一現(xiàn)象［1］，1859 年 Boedekerming命名為尿黑酸癥［2］。據(jù)報(bào)道，本病發(fā)生率僅為 1∶250 000［3］，國內(nèi)文獻(xiàn)中報(bào)道極少。通過近期在我院住院的1例尿黑酸癥患者，對(duì)本病的發(fā)病進(jìn)程及其特點(diǎn)進(jìn)行了較詳細(xì)的觀察和分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例簡介

患者，男，56歲。主因發(fā)作性雙眼瞼上抬不能半年入院?；颊呓肽暧星榫w不良刺激史及長時(shí)間電腦前工作史，雙眼瞼上抬不能多在騎電動(dòng)車時(shí)明顯，自覺雙眼干澀、畏風(fēng)，間斷伴有頸部向右側(cè)扭轉(zhuǎn)痙攣。

既往史自幼發(fā)現(xiàn)尿液呈粉紅色，成年后尿色雖轉(zhuǎn)為正常，但夜間所排尿液放至次晨后即呈醬油色，內(nèi)褲常被殘尿染成黑褐色而洗不凈，未予注意和診治。19年前逐漸出現(xiàn)腰痛、右下肢痛，短距離行走后右下肢麻木無力。X線平片示:T12～L1、L1～2椎間隙狹窄，T12～L1軟骨板出現(xiàn)鈣化;按椎管狹窄治療，未能明顯緩解，且癥狀逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性加重之勢。13年前腰痛逐漸加重而致不能獨(dú)立行走，需依靠拐杖，行X線平片檢查:諸胸椎軟骨板鈣化，腰椎生理前突消失、變直、輕度左凸;各腰椎間隙明顯變窄，椎體邊緣骨質(zhì)增生、鈣化，邊緣唇樣變;髖、肩、膝、踝關(guān)節(jié)未見異常。CT示:腰椎間盤退變及真空樣變，腰椎間盤可見軟骨板鈣化。實(shí)驗(yàn)室檢查:尿黑酸定性試驗(yàn)陽性。確診為“尿黑酸癥;尿黑酸癥性關(guān)節(jié)病”?；颊?年前行走100～200 m即出現(xiàn)雙下肢痛，4年前因右膝關(guān)節(jié)反復(fù)腫痛加重入院治療。行關(guān)節(jié)腔穿刺，抽出“黃色液體”。X線平片檢查:雙側(cè)膝關(guān)節(jié)組成骨邊緣可見骨贅形成，關(guān)節(jié)間隙不等寬，內(nèi)側(cè)較外側(cè)窄，關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)面可見硬化。右膝關(guān)節(jié)囊可見類圓形高密度影，考慮為雙膝退形性變，右膝游離體 (見圖1)。行右膝關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)，送檢破碎軟組織及軟骨組織，滑膜組織、軟骨組織及纖維結(jié)締組織中可見褐黃色色素沉積，并見軟骨性游離體。患者關(guān)節(jié)病變逐漸累及胸椎、腰椎、頸椎、膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)，均出現(xiàn)退行性改變，典型表現(xiàn)為軟骨板鈣化，患者不能獨(dú)立行走，各關(guān)節(jié)均有疼痛。發(fā)病以來，身高減少約10 cm。多年前患者曾出現(xiàn)心率加快，95～120次/min，時(shí)有胸悶、氣短癥狀，治療后癥狀有緩解，心率約85次/min，查心臟超聲示:左房室瓣環(huán)鈣化。經(jīng)檢查:(1)神經(jīng)系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)陽性定位體征。全身皮膚及黏膜尚未見色素沉著。尿液暴露于空氣中近2 d逐漸變?yōu)闇\醬油色 (見圖2)。(2)頸椎MRI示:椎體邊緣均見骨質(zhì)增生、變尖，椎間隙變窄，退行性變，C3～4、C4～5、C5～6、C6～7、C7～ T1、T1～2、T2～3椎間盤突出，T2～3椎間盤水平雙側(cè)黃韌帶明顯增厚，左側(cè)為著 (見圖3)。入院診斷:(1)抑郁狀態(tài);(2)尿黑酸癥;(3)尿黑酸癥性關(guān)節(jié)病。經(jīng)服用氟哌噻噸美利曲辛 (黛力新)后雙眼瞼下垂及頸部扭轉(zhuǎn)痙攣癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

家系調(diào)查患者父母非近親結(jié)婚，也無尿液變色的病史，家族中無類似患者。

2 討論

該患者臨床表現(xiàn)有如下特點(diǎn):(1)患者頸、胸、腰椎表現(xiàn)為退行性改變的影像學(xué)表現(xiàn)，40歲左右開始出現(xiàn)癥狀，且進(jìn)展迅速;(2)廣泛的椎間盤軟骨板鈣化，椎間隙變窄，真空椎間盤和纖維環(huán)鈣化，椎體骨質(zhì)增生;(3)尿液放置一定時(shí)間后變色史，且尿黑酸定性試驗(yàn)陽性;(4)右膝關(guān)節(jié)鏡檢查，病理發(fā)現(xiàn)滑膜組織、軟骨組織及纖維結(jié)締組織中褐黃色色素沉積，并見軟骨性游離體，耳、鞏膜、皮膚尚未見色素沉積;(5)伴有左房室瓣環(huán)鈣化，不能除外是尿黑酸癥的并發(fā)癥。根據(jù)以上特點(diǎn)診斷為尿黑酸癥性關(guān)節(jié)病無疑。

尿黑酸癥，又稱褐黃病 (Ochronosis)，是一種罕見的酪氨酸代謝性常染色體隱性遺傳病。1996年通過基因的克隆研究揭示尿黑酸癥基因定位于3q 21-23位點(diǎn)［4］。此病出生后即存在，黑酸尿是兒童期惟一特點(diǎn)，該病潛伏期長，約40歲出現(xiàn)癥狀，男性多于女性，男女發(fā)病比例約為 2∶1。

本病系先天缺乏尿黑酸氧化酶，使酪氨酸和苯丙氨酸的新陳代謝中間產(chǎn)物尿黑酸不能被進(jìn)一步氧化分解。90%以上的尿黑酸從尿中排出，其最顯著的臨床特征是新排出之尿液顏色正常，放置久后變?yōu)楹谏Ｖ笥捎诶匣澳I臟清除尿黑酸能力下降，約在40歲，血中尿黑酸長期增加，沉積于各種結(jié)締組織，特別是軟骨，使之顏色變暗，從而引起褐黃病［5］。尿黑酸癥患者，約50%可伴發(fā)關(guān)節(jié)病變，尿黑酸及其氧化產(chǎn)物與結(jié)締組織有強(qiáng)親和力，在體內(nèi)廣泛沉著影響機(jī)體結(jié)構(gòu)與功能。常見于透明軟骨、肌腱、軟骨 (如甲狀軟骨、氣管環(huán)狀軟骨、肋軟骨、椎間盤、四肢大關(guān)節(jié)面軟骨)，也有報(bào)道沉積于皮膚、鼓膜、心瓣膜、鞏膜、耳鼻部位軟骨、腎臟、胰腺及大血管者［6］。另在角膜及松果體、垂體、甲狀腺、胰島、硬腦膜、側(cè)腦室脈絡(luò)叢也可有沉積［7］。關(guān)節(jié)軟骨受累后會(huì)變色、變脆，小的破碎軟骨片可以脫落進(jìn)入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，并發(fā)生骨質(zhì)增生，最終發(fā)生繼發(fā)性退行性骨關(guān)節(jié)病。X線檢查可見脊柱生理曲度消失或過度彎曲，椎體邊緣的骨刺形成，多發(fā)椎間隙變窄，椎間盤鈣化，有的還可有肌腱和關(guān)節(jié)周圍軟組織的鈣化，臨床上稱為褐黃病性關(guān)節(jié)炎或尿黑酸癥性關(guān)節(jié)病。

有報(bào)道指出腎功能損害時(shí)患者將在短期內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重褐黃變［8］。尸檢及心臟手術(shù)資料表明褐黃病可發(fā)生有充分臨床表現(xiàn)的主動(dòng)脈瓣狹窄［9］。Lichtenstein與 James指出其動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率高于一般人群，心肌梗死是本病常見的致死原因［7］。

本病目前尚無有效的治療方法，有報(bào)道大劑量維生素C靜脈滴注可減少尿中尿黑酸水平，但不能阻止關(guān)節(jié)病的發(fā)生［10］。另外一種新藥是尼替西農(nóng) (Nitisinone)，可有效減少尿黑酸的生成而用于治療尿黑酸癥［11］，發(fā)生褐黃病后則無有效治療方法，目前只能以對(duì)癥治療為主，如應(yīng)用非甾體類抗炎藥 (NSAID)、維生素C和關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇注射。重度骨關(guān)節(jié)病變考慮行關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)術(shù)、滑囊切除術(shù)、部分或全部關(guān)節(jié)成形術(shù)［12］。

另外，由于少數(shù)黑尿酸癥患者新鮮尿液并非黑色，黑尿現(xiàn)象可在關(guān)節(jié)病出現(xiàn)前尚不知，故易被誤診為常見的骨關(guān)節(jié)疾患，對(duì)那些有嚴(yán)重關(guān)節(jié)病而診斷不清者應(yīng)想到此病。

圖1 雙膝退行性改變Figure 1 Both knees'retrogression change

圖2 尿色改變Figure 2 Change of urine color

圖3 頸椎、胸椎的MRI改變Figure 3 MRI of certebrae colli and dorsal vertebra

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1007-9572(2012)01-0223-02

050051河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科 (胡明，李玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源);93420部隊(duì)(郭濤)

呂佩源，050051河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科;E-mail:huming626@yahoo.com.cn

2011-09-20;

2011-12-01)

(本文編輯:丁云)