張更真

(浙江貝得藥業(yè)有限公司，浙江 紹興 312071)

0 引 言

來那度胺，化學(xué)名為3-(4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮.2006年，美國食品藥物管理局批準(zhǔn)來那度胺為治療復(fù)發(fā)性或難治療的多發(fā)性骨髓瘤的新型抗腫瘤藥物，但其治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床機(jī)理尚不能確定[1-3].2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯是合成來那度胺必須的中間體，可以由2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯通過沃爾-齊格勒(Wohl- Ziegler)反應(yīng)獲得.Wohl- Ziegler反應(yīng)是在沸騰的四氯化碳(CCl4)溶液中加入自由基引發(fā)劑使得自由基芐基溴化[4].

傳統(tǒng)制備來那度胺中間體的方法是利用光引發(fā)偶氮二異丁腈(Azobisisobutyronitrile，以下簡(jiǎn)稱：AIBN)或過氧化苯甲酰(Benzoyl Peroxide，簡(jiǎn)稱：BPO)產(chǎn)生自由基和N-溴代丁二酰亞胺(N-bromosuccinimide ，以下簡(jiǎn)稱：NBS)進(jìn)行芳香側(cè)鏈自由基α-溴代[5-6]的方法，使2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯在CCl4溶液中溴化得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯.反應(yīng)回流時(shí)間控制在18 h以上，產(chǎn)率低于75%，甚至僅僅只有45%[7-11].同時(shí)產(chǎn)物純化需要采用柱層析法，不適合工業(yè)化生產(chǎn).為了拓寬溴化的應(yīng)用，需要發(fā)展溫和的反應(yīng)條件，使反應(yīng)可以在短時(shí)間內(nèi)完成且易除去雜質(zhì).

隨著綠色化學(xué)需求的增加，人們更加關(guān)注減少或者取消揮發(fā)性有機(jī)混合物的使用，尤其是用作溶劑.雖然CCl4和其它揮發(fā)性有機(jī)溶劑在NBS進(jìn)行α-溴代芳香側(cè)鏈時(shí)具有很多優(yōu)異特點(diǎn)，但其耗氧能力和逐漸增加的限制性迫使人們尋找減少環(huán)境壓力的自由基溴化系統(tǒng).水是一種綠色、無毒、不可燃且不會(huì)受到公眾的恐懼和憎恨的溶劑.自從Sharpless等報(bào)道了不溶于水的反應(yīng)物在水中成功地反應(yīng)以來，水作為介質(zhì)在有機(jī)合成中得到進(jìn)一步發(fā)展[12-13]，許多文獻(xiàn)報(bào)道了在水介質(zhì)中促進(jìn)有機(jī)合成反應(yīng)[14-16].

水是一種很好的Wohl-Ziegler溴化反應(yīng)的綠色介質(zhì).本研究中，用水做介質(zhì)，并利用熱引發(fā)自由基鏈反應(yīng)替代光引發(fā).這一反應(yīng)體系更大的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)僅有的殘留溴化物可以溶于水，易于分離，不像疏水性的有機(jī)產(chǎn)物[17].

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與試劑

2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(工業(yè)級(jí))：常州武進(jìn)市康達(dá)化工有限公司生產(chǎn)；N-溴代丁二酰亞胺(工業(yè)級(jí))：衢州市瑞爾豐化工有限公司生產(chǎn)；偶氮二異丁腈(工業(yè)級(jí))：上海海曲化工有限公司生產(chǎn)；無水乙醇(藥用級(jí))：四川金鷹實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn).

1.2 儀器與設(shè)備

WATERS 2695-2487高效液相色譜儀(HPLC)：美國Waters公司生產(chǎn)；Bruker AVANCE DMX 500 型超導(dǎo)核磁共振波譜儀：德國Bruker公司生產(chǎn)；W2-180P型恒溫浴鍋：上海申生科技有限公司生產(chǎn)；S312-250型恒速攪拌器：上海申生科技有限公司生產(chǎn).

1.3 材料合成

2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯的合成路線如圖1所示.將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(44 g，0.225 mol)浸泡在600 g純水中，接著加入NBS(47 g, 0.264 mol)和AIBN(2.3 g, 0.014 mol).將混合物邊攪拌邊緩慢加熱至70～95 ℃，在70～95 ℃溫度下保持30 min，通過HPLC分析確定反應(yīng)完成，用冰水快速冷卻結(jié)束反應(yīng).室溫過濾，得到2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯粗品.將粗品2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯溶解在200 g無水乙醇中，回流30 min，冷卻到0～5 ℃，過濾并真空干燥，得到49.4 g純2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯.

圖1 2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯的合成路線Fig. 1 Synthetic route of 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester

表征結(jié)果：1H NMR(CDCl3)， δ: 3.09(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.86(q, J=4.5 Hz,4H), 4.29(q, J=3.3 Hz, 4H), 7.19～7.39(m, 4H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.65(s, 1H).

2 結(jié)果與討論

2.1 攪拌速度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物純度的影響

實(shí)驗(yàn)中，用水做溶劑.而2-甲基-3硝基苯甲酸甲酯和AIBN不溶于水，通過加熱至70～95 ℃引發(fā)劑AIBN產(chǎn)生自由基，代替了傳統(tǒng)光引發(fā)，此時(shí)2-甲基-3硝基苯甲酸甲酯(熔點(diǎn)為62～65 ℃)變?yōu)槿廴趹B(tài)和水形成兩相.對(duì)涉及到兩相體系中高度不溶性反應(yīng)物，水的作用涉及過渡態(tài)和反應(yīng)物在水界面上相互作用.攪拌能增強(qiáng)相轉(zhuǎn)移效果，使攪拌效率和疏水基基礎(chǔ)的加速合成反應(yīng)一致[18].反應(yīng)溫度保持在80～85 ℃，攪拌速度會(huì)影響2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的純度，攪拌速度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物純度的影響見表1.當(dāng)反應(yīng)攪拌速度達(dá)到40 r/min或者以上時(shí)，大量紅棕色氣體析出.因此，反應(yīng)攪拌速度不能太快，控制在20～30 r/min較合適，可避免NBS分解帶來的溴析出.NBS被水密封在反應(yīng)器中，能充分和熔融的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯接觸，有利于芳烴側(cè)鏈的α-溴代.

表1 不同攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響Table 1 Reaction affected by different reaction stirring rate

注：反應(yīng)溫度保持在80～85 ℃，反應(yīng)30 min.

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物純度的影響

2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯容易分解，反應(yīng)方程式如圖2所示.因此，反應(yīng)完成時(shí)，體系必須快速冷卻.

圖2 2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯分解反應(yīng)Fig. 2 Reaction decomposition of 2-bromomethyl-3-nitrobenzoic acid methyl ester

AIBN不溶于水，分解溫度為50～70 ℃.當(dāng)反應(yīng)溫度未達(dá)到70 ℃時(shí)，AIBN不能完全被誘發(fā)為自由基，沒有溴自由基，NBS側(cè)鏈α-溴代反應(yīng)不能發(fā)生；當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到90～95 ℃時(shí)，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的C—Br鍵可電離發(fā)生親核取代反應(yīng)，—Br被—OH取代得到2-羥甲基-3-硝基苯甲酸甲酯.因此，反應(yīng)溫度也是影響2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯產(chǎn)率的關(guān)鍵，不同溫度對(duì)反應(yīng)的影響結(jié)果見表2.

表2 不同溫度對(duì)反應(yīng)的影響Table 2 Reaction affected by different reaction temperature

注：反應(yīng)攪拌速度保持在20～30 r/min，反應(yīng)30 min.

3 結(jié) 語

筆者以水代替四氯化碳溶液作為溶劑，在80～85 ℃的溫度下控制攪拌速度為20～30 r/min代替?zhèn)鹘y(tǒng)光引發(fā)使AIBN產(chǎn)生自由基，利用Wohl-Ziegler溴化反應(yīng)合成了純度為93%的來那度胺中間體：2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率得到了很大的提高，可達(dá)80%.由于水是很好的綠色環(huán)保介質(zhì)，不需要光引發(fā)和有毒溶劑，因此可以通過可變速度攪拌和耐酸設(shè)備進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，更大的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)物容易分離.

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