陳秀麗 鄧 兵

1.同濟大學醫(yī)學院，上海 200092；2.浙江省寧波市南門街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，浙江寧波 315010；3.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院心內科，上海 200032

CXC趨化因子配體16（CXC-chemokine ligand 16，CXCL16）是近年在人的動脈硬化損傷部位的巨噬細胞中發(fā)現的一種趨化因子，既是一種膜結合蛋白，又具有清道夫受體作用和炎癥屬性[1]。趨化因子及其受體在動脈粥樣硬化發(fā)生、斑塊形成過程中的重要作用已被大家逐步認識到，但目前的研究大部分集中在動物實驗中，冠狀動脈粥樣硬化與CXCL16關系的臨床研究目前國內外報道較少。本研究旨在了解血清CXCL16水平與冠狀動脈粥樣硬化程度的相關性，利用酶標法檢測血清CXCL16水平，比較正常人與不同類型冠心病患者血清CXCL16水平差異。根據冠脈造影檢查結果，分析血清CXCL16水平與冠狀動脈粥樣硬化程度的相關性，討論血清CXCL16對冠狀動脈粥樣硬化預測作用和作為冠心病危險分層的指標的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年4月～2012年3月同濟大學附屬同濟醫(yī)院和上海市龍華醫(yī)院心血管內科病房行冠狀動脈造影（CAG）的患者。連續(xù)入選233例。所有研究對象入院后詳細采集病史，行常規(guī)實驗室和器械檢查，記錄吸煙、糖尿病、高血壓史。根據病史、體檢和檢查資料，將233例研究對象根據臨床診斷分為三組，急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）（ACS組）163例，其中不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）56 例，急性心梗（acute myocardial infaction，AMI）107 例；穩(wěn)定性心絞痛（stable angina pectoris，SAP）（SAP 組）36例，經冠狀動脈造影排除冠心病且無其他疾病的正常對照組34例。所有研究對象根據主訴，病史，體檢及心臟超聲等檢查，排除先天性心臟病、合并心肌炎、嚴重心功能不全、嚴重肝腎疾病、自身免疫性疾病、血液病、炎癥感染、血栓栓塞性疾病、近期（至少1個月）有手術、外傷史、嚴重的全身其他系統(tǒng)疾病的患者。三組研究對象在年齡、高血壓史和糖尿病史方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。ACS組吸煙構成比明顯高于SAP組和正常對照組。三組研究對象血脂成分中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。SAP組高密度脂蛋白膽固醇（HDL）明顯高于ACS組。各組基本資料見表1。

表1 三組一般臨床資料分布情況（x±s）

1.2 方法

雙抗體夾心酶標法檢測血清CXCL16水平，并收集患者血脂和超敏C-反應蛋白 （high sensitivity C-reactive protein，hCRP）等指標。根據冠狀動脈造影評價冠脈狹窄程度，進行Gensini評分，分析冠狀動脈造影患者CXCL16與冠脈病變程度的相關性。人CXC趨化因子配體16酶聯免疫吸附測定試劑盒（Human CXCL16 ELISA Kit）購自美國 R＆D公司，按試劑盒說明書要求操作。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用PASW 18.0版統(tǒng)計軟件計算和處理數據，先進行正態(tài)分布及方差齊性檢驗，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法。計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 急性冠脈綜合征組與穩(wěn)定性心絞痛組及正常對照組CXCL16和hCRP水平比較

ACS組和SAP組血清CXCL16和hCRP水平顯著高于正常對照組（P＜0.01）；ACS組血清CXCL16水平和hCRP水平顯著高于SAP組（P＜0.01）。見表2、圖1。

表2 急性冠脈綜合征組與慢性穩(wěn)定性心絞痛組及正常對照組CXCL16水平比較（x±s）

圖1 急性冠脈綜合征組與穩(wěn)定性心絞痛組及正常對照組CXCL16水平比較

2.2 血清CXCL16和hCRP水平與冠狀動脈病變支數的關系

按冠脈造影結果將冠脈病變分為單支、二支及三支病變，以此分為三組，利用單因素方差分析進行比較。隨病變支數增加，CXCL16水平增加。組間兩兩比較，單支病變組與三支病變組（P=0）、二支病變組與三支病變組（P=0.002），差異有統(tǒng)計學意義，單支病變組與二支病變組之間差異無統(tǒng)計學意義 （P=0.319）。血清hCRP水平與病變支數無關 （P=0.153）。 見表 3、圖 2。

表3 血清CXCL16水平與冠狀動脈病變支數的關系

圖2 血清CXCL16水平與冠狀動脈病變支數的關系

2.3 血清CXCL16水平與Gensini積分的關系

根據CAG結果對冠脈病變程度計算Gensini積分，按照Gensini積分≤30分，31～60分，≥61分，將冠脈照影患者分為三組，隨Gensini積分增加，CXCL16和hCRP水平逐漸升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。CXCL16兩兩比較亦有差異（Gensini積分≤30分組vs Gensini積分31～60分組，P=0；Gensini積分≤30分組vs Gensini積分≥61分組，P=0，Gensini積分 31～60 分組 vs Gensini積分≥61 分組，P=0.018）。hCRP兩兩比較有差異 （Gensini積分≤30分組 vs Gensini積分 31～60 分組，P=0；Gensini積分≤30 分組 vs Gensini積分≥61分組 P=0；Gensini積分 31～60分組 vs Gensini積分≥61分組，P=0.011）。見表 4。

表4 血清CXCL16水平與Gensini積分的關系

3 討論

過去認為ACS是由于冠狀動脈粥樣硬化進行性發(fā)展造成管腔嚴重狹窄所致，但后來研究發(fā)現ACS的發(fā)生與冠狀動脈狹窄程度無關，而與斑塊穩(wěn)定性和繼發(fā)血栓形成密切相關[2]。有研究發(fā)現CXCL16能夠刺激冠狀動脈內膜的新生血管的形成。新生血管近端有炎癥細胞的滲出和黏附分子的表達，新生血管既可能是炎癥細胞滲入病灶的通路，又可能刺激新生血管的生成，并由此激發(fā)正反饋機制，促進斑塊的發(fā)生、發(fā)展，乃至誘發(fā)斑塊破裂出血，導致ACS的發(fā)生[3]。Lehrke等[4]比較不同類型冠心病和正常人CXCL16水平，結果顯示CXCL16在急性冠狀動脈綜合征和穩(wěn)定冠心病較正常人增高，在急性冠狀動脈綜合征組增高顯著，提示血漿可溶性CXCL16與冠心病，特別是急性冠狀動脈綜合征相關，是急性冠狀動脈綜合征有力的獨立預測因子。國內研究報道[5]也支持血漿可溶性CXCL16與冠心病，特別是急性冠狀動脈綜合征相關。

本研究中，冠心病患者的血清CXCL16水平顯著高于正常對照組；ACS組血清CXCL16水平顯著高于穩(wěn)定性心絞痛組（P＜0.01），提示CXCL16與動脈粥樣硬化有關，并隨著冠心病病情的加重而進一步升高。與國內外研究[6-7]結論相似，進一步證明了血清CXCL16水平在一定程度上提示冠脈粥樣斑塊炎癥反應和穩(wěn)定性，可以作為ACS有力的獨立預測因子。按冠脈造影結果將冠脈病變分為單支、二支及三支病變，以此分為三組，發(fā)現隨病變支數增加，CXCL16水平增加，單支病變組與三支病變組（P=0）、二支病變組與三支病變組（P=0.002）有差異，單支病變組與二支病變組無差異。血清CXCL16水平與冠狀動脈病變支數的關系也反應了血清CXCL16水平與冠狀動脈病變程度的關系，但作為危險分層的指標尚需要進一步大型臨床試驗和研究。本研究發(fā)現隨 Gensini積分，CXCL16水平逐漸升高，且 CXCL16在Gensini積分≤30分、31～60分、≥61分三組間兩兩比較時亦有差異。Yi等[7]對88例SAP、ACS患者及正常人進行冠脈造影檢查發(fā)現，ACS患者血清CXCL-16水平明顯高于SAP組及對照組（P＜0.01），與Gensini評分呈正相關。ACS患者血清CXCL-16水平與與Gensini評分呈正相關，說明CXCL-16水平越高，患者冠狀動脈狹窄程度越嚴重。李定良等[8]對61例冠心病患者CXCL16與冠狀動脈狹窄的另一衡量指標GRACE積分的相關性研究表明：在ACS組中，CX CL16與GRACE危險評分呈正相關，同樣說明CXCL16與冠脈狹窄程度相關。因此，檢測ACS患者的CXCL16對ACS患者的危險分層及治療策略的選擇具有一定的臨床指導意義。

hCRP是與AS關系最密切的炎癥標志物之一。Ki等[9]體外實驗研究發(fā)現：將重組人CRP與THP-1單核細胞共同孵育后，可上調單核細胞中CC趨化因子受體2（CCR2）的表達，促進由單核細胞趨化因子-1（MCP-1）介導的對單核細胞的趨化作用。王克迪等[5]CXCL16基因多態(tài)性與C反應蛋白的相關性研究發(fā)現，CXCL16基因A181V多態(tài)性與血清hCRP水平獨立相關。本研究中血清hCRP水平在急性冠脈綜合征組與穩(wěn)定性心絞痛組及正常對照組比較、與Gensini積分的關系，都與血清CXCL16水平表現出一致性，而血清hCRP水平與病變支數無關，由此可能說明雖然CXCL16與hCRP呈有關，但hCRP不能完全取代CXCL16作為冠狀動脈粥樣硬化特別是ACS的獨立預測作用。CXCL16是獨立于hCRP及血脂水平的生物標志物，較hCRP對冠心病危險分層有更大的價值。CXCL16與hCRP在ACS的發(fā)生、發(fā)展中作用機制不同，聯合檢測該二項指標可能有助于更好地預測和診斷ACS。

但也有研究發(fā)現矛盾結果，CXCL16可以劑量依賴的方式刺激血管細胞增殖[3]。抑制其增殖可以減少斑塊中膠原骨架結構，使內皮下組織在血流中暴露增多，從而降低斑塊穩(wěn)定性，成為“易損斑塊”[10]。由此說明，CXCL16有阻止“易損斑塊”形成的作用。免疫組化研究也發(fā)現，在LDL受體缺陷的小鼠，盡管巨噬細胞積聚氧化LDL的能力有所減低，但CXCL16基因缺陷并沒有減輕動脈粥樣硬化，反而伴有動脈粥樣硬化的加重，這也說明CXCL16可能具有保護性作用[11]。

目前多數研究支持CXCL16可作為ACS的獨立預測因子，因此檢測ACS患者的CXCL16對ACS患者的危險分層具有一定的臨床指導意義，能否成為冠心病早期診斷和療效監(jiān)測的指標有待更多的臨床研究。

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