李則摯 彭代輝 黃佳 苑成梅 王志陽 粟幼嵩 王勇 陳俊 洪武易正輝 盧衛(wèi)紅 胡鶯燕 吳志國 曹嵐 方貽儒

抑郁癥是一種常見的、易復發(fā)、高致殘率、造成嚴重疾病負擔的的精神障礙［1－2］。文拉法辛是目前治療抑郁癥療效較為確切的5?HT和NE再攝取雙回收抑制劑。文拉法辛緩釋膠囊 （怡諾思）自在國內外運用以來，循證資料顯示該藥起效快、不良反應少，對抑郁癥患者療效好，緩解及治愈率高［3－4］。而近幾年來隨著國產文拉法辛緩釋片（博樂欣片）的問世，因其抗抑郁療效確切，不良反應較輕，價格相對較便宜也得到廣泛的應用。盡管生物等效性研究顯示怡諾思與博樂欣片是生物等效的，然而對于它們的對照研究尚缺乏，對于不同的維度抑郁癥癥狀的改善方面2者是否會有差異呢？本研究通過以博樂欣緩釋片與怡諾思進行隨機、雙盲、對照研究，研究兩組藥物 對 患 者 （Hamilton Depression Rating Scale 17，HAMD17）和 （Hamilton Anxiety Scale， HAMA）因 子分影響的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2008年12月至2009年9月就診于上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心心境障礙科的門診或住院患者，本臨床研究獲得上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準。入組標準：①符合 《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類 （第10次修訂本）》（The International Statistical Classifica?tion of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD?10）有關抑郁發(fā)作的診斷標準；②年齡18～65歲，男女不限；③篩查和基線的HAMD17≥17分；④患者本人或其法律監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重自殺傾向者；②伴有嚴重的或不穩(wěn)定的心、肝、腎、內分泌、血液等內科疾病者；③有癲癇病史者，兒童期高熱驚厥除外；④一年內有酒精和藥物依賴者；⑤繼發(fā)于其它精神疾病或軀體疾病的抑郁發(fā)作；⑥哺乳期、妊娠或有可能在試驗期間懷孕及使用避孕藥的婦女；⑦有過敏史者；⑧心電圖結果有臨床意義的異?；驅嶒炇医Y果異常（肝功能超過正常參考值上限1.5倍）；⑨在30 d內參加過其他藥物臨床試驗者；⑩無人監(jiān)護或不能按醫(yī)囑服藥者。

1.2 方法

1.2.1 試驗設計 本研究以博樂欣緩釋片為研究藥物，以怡諾思膠囊作為標準對照，采用隨機、雙盲設計 （研究所用所有藥物由四川康弘藥業(yè)有限公司提供）。對于符合標準的研究對象，由研究助理根據(jù)時間先后順序發(fā)放入組編號，并且發(fā)放與入組編號對應的藥物。所有藥物均采用雙模擬包裝，每盒藥物包括75 mg博樂欣緩釋片與怡諾思模擬膠囊或75 mg怡諾思膠囊與博樂欣模擬片各1瓶，服藥時等劑量服用兩瓶內藥物。服藥劑量：前4 d服用1片藥物及1片模擬片，至第5 d加量至2片藥物及2片模擬片。本研究共設5次隨訪，包括基線、第2周末、第4周末、第6周末及第8周末。

1.2.2 評定工具和方法一般情況量表包括性別，年齡，首次發(fā)病年齡，本次發(fā)作時間等。采用HAMD17評估患者的抑郁癥狀，HAMA評估患者的焦慮癥狀，量表評定由研究醫(yī)生獨立完成，所有研究醫(yī)生均為主治以上資質。量表評估一致性檢驗的Kappa值為 0.85。HAMD17的 5個因子分（焦慮軀體化、體質量、認知障礙、遲滯及睡眠障礙）及HAMA的2個因子分 （軀體性焦慮因子與精神性焦慮因子）的計算＝組成該因子各項目總分／該因子結構的項目數(shù)［5］。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)錄入由雙人獨立錄入，錄入完成后進行核對。統(tǒng)計數(shù)據(jù)集采用意向治療集（Intention-To-Treat， ITT） ／全數(shù)據(jù)集 （Full analysis sets，F(xiàn)AS）。One-sample-kolmogorove-sirmnov檢驗分析計數(shù)資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的采用t檢驗比較組間差異，不符合正態(tài)分布的進行對數(shù)轉換，若轉換后仍不符合正態(tài)性，則采用非參數(shù)檢驗。采用χ2檢驗比較兩組間性別構成等。假設檢驗均采用雙側檢驗，取 α ＝ 0.05。

2 結果

2.1 博樂欣緩釋片組（A組）與怡諾思緩釋膠囊組（B組）一般資料的比較 研究中共篩查出77人符合入組標準，其中有3人撤除知情同意，74人進入隨機雙盲。A組納入研究38例，脫落11例，完成 27例，其中男 12人，女 26人，平均年齡（39.75± 13.79）歲，平均首次發(fā)病年齡為（33.44 ± 12.98）歲；B組納入研究36例，脫落10例，完成26例，其中男 17 人，女 19 人，平均年齡（41.92 ± 13.69）歲，平均首次發(fā)病年齡為（36.33 ± 12.67）歲。 兩組間性別構成（χ2＝ 1.90，P ＝ 0.17），年齡差異（t＝ 0.67，P ＝ 0.51），首次發(fā)病年齡（t＝ 1.12，P ＝ 0.27），差異均無統(tǒng)計學意義。

圖1 各時點HAMD17總分比較

2.2 博樂欣緩釋片組（A組）與怡諾思緩釋膠囊組（B組）治療后HAMD17及其因子分的比較 基線時 HAMD17總分 A 組（23.69 ± 3.94），B 組（23.47 ±3.87）， 兩組間差異無統(tǒng)計學意義 （t＝ 0.242，P ＝0.81）；每個隨訪時點 HAMD17總分的比較，顯示兩組在6周時HAMD17項總分存在差異（t＝2.39，P＜0.05），其余各個時點的 HAMD17總分差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）（圖 1）。對于 5 個因子分焦慮軀體化、體質量、認知障礙、遲滯及睡眠障礙在基線期2組之間均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），隨訪各時點比較可見，在體重因子方面，在第2周末2組差異有統(tǒng)計學意義 （Z ＝ 3.16，P ＜ 0.05），B 組因子分下降明顯；自第4周之后的各個隨訪時點差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）（圖 2）。 在認知障礙因子方面，在第2周及第4周差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）；第6周隨訪兩組間差異有統(tǒng)計學意義（Z＝2.43，P ＜ 0.05）， 組間差異持續(xù)至觀察結束時點第8 周（Z ＝ 2.12，P ＜ 0.05）（圖 3）。

圖2 各時點HAMD17體質量因子分比較（注：采用非參數(shù)檢驗）

圖3 各時點HAMD17認知障礙因子分比較

圖4 各時點HAMA總分的比較

基線時 HAMA 總分 A 組 （20.22± 6.16），B 組（20.47 ± 7.62），兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（t＝ －0.15，P ＝ 0.82），具有可比較性；第 8 周隨訪結束時HAMA 總分 A 組（2.96 ± 1.83），B 組（3.73 ± 4.79），各隨訪時點組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組間每個隨訪時點HAMA總分的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）（圖 4）。兩個因子軀體性焦慮因子與精神性焦慮因子，在各時點因子分兩組之間無統(tǒng)計學差異（P ＞ 0.05）。

3 討論

文拉法辛屬于苯乙胺類抗抑郁劑，在體內的主要代謝產物為O-去甲基文拉法辛。動物試驗發(fā)現(xiàn)，文拉法辛及其活性代謝產物通過阻斷單胺類的重攝取而發(fā)揮抗抑郁作用，短期或長期給藥均能減少cAMP的釋放而引起單胺受體的下調，這種受體快速下調作用使文拉法辛具有比目前使用的其它抗抑郁藥起效快的特點［6］。到目前為止，對于文拉法辛緩釋劑的研究已經很多，而且其療效確切，副反應輕［7］，對于預防抑郁癥的遠期復發(fā)及難治性抑郁療效較好［8－10］。 然而迄今為止，關于文拉法辛緩釋片（博樂欣片）療效的臨床研究尚不充分，國內曾有一項關于文拉法辛緩釋片（博樂欣片）的多中心隨機雙盲對照研究顯示，患者治療后第二周開始顯效，個別患者在治療一周時就顯效［11］。雖然生物等效性研究顯示文拉法辛緩釋片（博樂欣片）與文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思膠囊）生物等效［12］，但兩者的對照研究卻是鮮有報道，特別是它們兩者對抑郁癥患者不同的癥狀因子的比較研究還沒有研究報道。抑郁癥患者的臨床癥狀多種多樣，表現(xiàn)形式各不相同，各癥狀組群的嚴重程度在不同的患者中也有差異。本研究通過文拉法辛緩釋片（博樂欣緩釋片）與文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思）進行隨機雙盲雙模擬對照研究，分析兩者對抑郁癥HAMD17和HAMA總分及各因子分療效的差異，以期為臨床抑郁癥個體化治療用藥提供理論依據(jù)。

本研究顯示，接受治療2周開始，兩組總分均呈現(xiàn)線性下降的趨勢，第8周末HAMD17總分兩組間無差異，提示博樂欣緩釋片對患者總體抑郁癥狀具有穩(wěn)定持續(xù)的療效，且至少與怡諾思的療效相一致。但在第2周末，博樂欣緩釋片組HAMD17的體質量因子分減分優(yōu)于怡諾思組，兩組自第4周至第8周觀察結束均無統(tǒng)計學意義，提示在早期（第2周末）博樂欣緩釋片對抑郁癥的特征性軀體癥狀“體質量”因子的療效快于怡諾思，但隨著治療時間推移，至第8周末，這兩組對于“體質量”因子的分數(shù)影響的沒有差異。

本研究顯示兩組在HAMD17量表的認知障礙因子分方面，第6周末開始博樂欣緩釋片組對認知因子分影響較怡諾思顯著，一直持續(xù)到用藥的第8周末，提示了博樂欣緩釋片組對抑郁癥患者的“負性認知”的療效起效快，且最后第8周末療效優(yōu)于怡諾思。另外研究還發(fā)現(xiàn)，兩組對HAMA量表及各因子的影響在各隨訪時點均無差異，提示博樂欣緩釋片與怡諾思緩釋膠囊對抑郁癥患者焦慮癥狀的療效快，慢及療效無差異。

博樂欣緩釋片由片芯和包衣膜兩部分組成，片芯包含藥物和促滲透劑，包衣膜是控速半滲透膜，只允許水分子單向透過，包衣膜上有一個釋藥小孔，口服后胃腸道的水份單向透過半透膜進入片芯，形成藥物的飽和溶液，加之高滲透輔料溶解，使膜內外存在較大的滲透壓差，將藥液以恒定速率壓出釋藥孔。這種作用機制，使博樂欣緩釋片快速達到穩(wěn)態(tài)血濃度，臨床前研究提示文拉法辛能連續(xù)降低由異丙腎上腺素刺激松果體而產生的cAMP的濃度，由于cAMP釋放的減少而引起受體的下調作用與抗抑郁藥的持續(xù)效果相關。本研究顯示博樂欣緩釋片對HAMD17總分、HAMA總分及HAMA兩個因子的影響與怡諾思膠囊相一致，但是博樂欣緩釋片在前2周對于HAMD17中的“體質量”因子的影響較怡諾思膠囊明顯，其后二者作用無差異。博樂欣緩釋片對“認知功能障礙”因子的影響在第6周開始較怡諾思膠囊顯著，直到第8周末也是如此。通過本研究提示，對體質量及認知功能障礙癥狀明顯的患者博樂欣緩釋片可能是更好的選擇，然而值得指出的是，本研究存在一些不足之處，如沒有多中心驗證、樣本量相對較小，研究受試對象既包括首發(fā)者亦有復發(fā)者，對文拉法辛的反應肯能會有影響，所得結論還需謹慎。但本隨機、雙盲、雙模擬、對照研究給我們對于博樂欣與怡諾思的差異帶來的一些啟示，進一步需做多中心的、更大樣本量的驗證以進一步證實本研究的結論。

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