楊淑婷 莊偉端 肖穎秀 劉瀟強

卵巢過度刺激綜合征(qvarian hyperstimulation syndrome，OHSS)為輔助生育技術(shù)治療的主要并發(fā)癥之一[1]，是外源性促性腺激素控制性超排卵及誘導(dǎo)排卵過程中產(chǎn)生的醫(yī)源性疾病，其基本的病理機制是全身毛細血管通透性增加導(dǎo)致血管內(nèi)體液大量外滲至“第三間隙”，間接引起低血壓、低血容量和血液濃縮，甚至導(dǎo)致血栓事件，嚴重的可危及生命。

1 資料

患者女，28歲，右利手，因“突發(fā)言語不能伴右側(cè)肢體乏力12 h”于2012年1月31日急診入院。既往體健，否認卒中危險因素和多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)病史，因月經(jīng)不調(diào)、月經(jīng)稀發(fā)伴一側(cè)輸卵管粘連導(dǎo)致繼發(fā)不孕接受體外受精胚胎移植術(shù)，多次予以重組人絨促性素、尿促性素等促排卵治療(具體用法用量不詳)，2012年1月28日行胚胎移植術(shù)。入院查體：84／45 mmHg，43 kg，四肢多毛，右肺呼吸音減弱，腹水征(+)，神志清，構(gòu)音困難，左側(cè) Horner征(+)，右側(cè)中樞性面癱、舌下神經(jīng)癱，右側(cè)偏癱(肌力0級)及右側(cè)偏身痛溫覺減退，NIHSS：13分。輔助檢①：2012年1月31日急診行頭顱CT提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)早期腦梗死(左側(cè)島葉征)(圖A)。2012年2月1日頭顱MRI+MRA示左側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸段及左側(cè)大腦中動脈閉塞，左側(cè)基底節(jié)梗死(圖B、C)。腹部B超示：腹腔中-大量腹水(液暗區(qū)最大前后徑66 mm)；子宮雙附件B超示雙側(cè)卵巢體積≥10 mL，內(nèi)見6～8個囊性暗區(qū)，最大約39×39 mm。胸片示右側(cè)胸腔積液。血液化驗結(jié)果：血紅蛋白149 g／L(110～160 g／L)、紅細胞壓積 0.425(0.360～0.490)，白細胞 20.67×109／L(4.0～10.0×109／L)；纖維蛋白原 3.17 g／L(2～4 g／L)；總白蛋白 45.10 g／L(60.0～83.0 g／L)，白 蛋 白 29.30 g／L(35.0～55.0 g／L)；血沉、C 反應(yīng)蛋白、免疫生化、血清蛋白電泳、抗核抗體譜、抗卵磷脂抗體、同型半胱氨酸未見異常。診斷：①腦梗死，定位：左側(cè)頸內(nèi)動脈，定性：缺血性腦血管病；TOAST分型：大動脈粥樣硬化性型，機制：低灌注可能性大；②卵巢過度刺激綜合征(OHSS)；③多囊卵巢綜合癥(PCOS)；④受體外受精胚胎移植術(shù)后。治療：抗凝(低分子肝素鈉12500 IU／d)，7 d后改用抗血小板聚集(氯吡格雷75 mg／d)，調(diào)脂，脫水減輕腦水腫，清除氧自由基，改善腦循環(huán)，擴容、補充白蛋白等對癥支持治療 ，2012年2月2日予“米非司酮”干擾胚胎著床，防止懷孕。輔助檢查②：入院第4 d復(fù)查腹部B超腹水基本吸收，第7天復(fù)查的血常規(guī)，血紅蛋白 93 g／L、紅細胞壓積 0.262，白細胞 8.13 × 109／L，第10 d復(fù)查胸部CT示右側(cè)胸水吸收。2012月2月27日復(fù)查頭頸CTA顯示頸內(nèi)動脈終末端未再通(圖D、E)，且病灶周圍可見點條狀滲血，但梗死病灶部分吸收(圖F)。預(yù)后：患者于2012年3月4日出院病情明顯好轉(zhuǎn)，能講簡單對答，右上肢肌力2級，右下肢肌力4級，NIHSS：5分。

圖1 影像學(xué)表現(xiàn)：圖A發(fā)病12 h頭顱CT左側(cè)島葉征(基底節(jié)區(qū)早期腦梗死)；圖B第2 d頭顱MRI(FLAIR)，基底節(jié)區(qū)梗塞；圖C第2 d頭顱MRA頸內(nèi)動脈末端閉塞；圖D、E第28 d頭顱CTA頸內(nèi)動脈末端未再通，圖F第28 d頭顱CT示梗塞灶周邊滲血。

2 討論

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是促排卵治療誘導(dǎo)的嚴重醫(yī)源性并發(fā)癥，通常是輕到中度的OHSS，重型的OHSS見于大量體液丟失至第三間隙液體積聚，引起大量腹水、胸水、心包積液、腎衰等，甚至發(fā)展為靜脈血栓、缺血性腦卒中事件等危及生命。重度OHSS的發(fā)生率約為0.5%～5%[2]，其并發(fā)血栓事件發(fā)生非常罕見，發(fā)病的高危人群一般是瘦小的低體重指數(shù)的年輕女性(年齡小于35歲)，卵巢對促排卵藥物高度敏感、PCOS或OHSS史等。最近發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥PCOS者，OHSS的危險性極大[3]。也有報道僅發(fā)生卵巢刺激而非OHSS出現(xiàn)腦血栓[4]。國內(nèi)報告了1例OHSS引起大腦中動脈及上矢狀竇腦血栓形成的病例，動脈血栓相對靜脈報道較少，腦血栓可單發(fā)，亦可多發(fā)[5]，國外也有報告OHSS出現(xiàn)顱外循環(huán)系統(tǒng)如肱動脈、股動脈、腸系膜、鎖骨下動脈以及主動脈血栓形成[6-8]，亦有報告在OHSS基礎(chǔ)上出現(xiàn)心源性腦栓塞發(fā)生的病例[9]。

OHSS導(dǎo)致血栓栓塞的機制仍未完全明了，可能和以下幾點密切相關(guān)。第一，血管通透性增加。血管通透性增加導(dǎo)致血管內(nèi)體液大量流失至細胞外液，血容量減少、血液濃縮，血液粘稠度增加，繼發(fā)性的高凝狀態(tài)所致[10-11]。引起血管通透性增加的原因可能有以下幾點：①研究表明在正常人腦血管中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)VEGF 呈休眠狀態(tài)[12]，OHSS 誘發(fā)卵巢的卵泡膜細胞和顆粒細胞表達VEGF，VEGF是一種高度特異的促血管內(nèi)皮細胞生長的因子，具有促進內(nèi)皮細胞增殖、加速新生血管形成、提高血管通透性等生物學(xué)特性[13]，在血管生成、血管通透性改變的生理病理過程中起中心調(diào)控作用，是導(dǎo)致OHSS血管通透性增加的主要因素。②卵巢可以通過自分泌和旁分泌機制釋放大量炎性細胞因子，如 IL6、IL8、TNFα、5-HT 等，它們可介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，促進和抑制多種細胞增生，產(chǎn)生血管及細胞毒性作用，調(diào)節(jié)血管通透性。③卵巢腎素原-腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活[14]，促進分泌醛固酮，導(dǎo)致水鈉潴留。④促性腺激素使卵巢合成過多的雌激素、前列腺素，亦可導(dǎo)致擴張血管、鈉與水的潴留。第二，凝血功能亢進可能是另一個OHSS并發(fā)血栓栓塞的原因[15]，可能與抗凝血酶Ⅲ和激肽釋放酶的減低[16]，導(dǎo)致纖維蛋白原及凝血時間顯著增加；OHSS分泌過多的大分子黏附糖蛋白(VonWillebrand Factor，vWF)促進血小板血栓形成；此外高雌激素血癥也可影響凝血和纖溶因子誘導(dǎo)高凝狀態(tài)，從而由多個層面誘發(fā)血栓事件發(fā)生，越來越多的證據(jù)表明，止凝血和激肽系統(tǒng)的激活是OHSS發(fā)生血栓栓塞的發(fā)病機制，激活的觸點仍不知道。第三，還有研究表明與患者本身的遺傳因素所致，包括蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、Ⅴ因子突變和蛋白C等缺陷的遺傳性易栓傾向[17]。

本病例患者是瘦小的低體重指數(shù)的年輕女性，雖然否認有PCOS史，但是結(jié)合臨床癥狀、體征及婦科專家會診意見，考慮患者有PCOS，在促排卵治療的誘導(dǎo)因素，出現(xiàn)了OHSS，表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂、胸水、腹水、卵巢刺激及低血壓、低血容量，對比血常規(guī)結(jié)果考慮存在高凝狀態(tài)，最后導(dǎo)致腦梗死，可能機制是低灌注、高凝狀態(tài)所導(dǎo)致的急性腦血栓形成。患者發(fā)病時間超過溶栓時間窗，急診頭顱CT提示早期腦梗塞，故未予以溶栓治療。有報道提出OHSS并發(fā)腦梗塞在時間窗內(nèi)予以重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plas minogen activato，rt-PA)行動脈溶栓治療，效果理想[18]。本病例患者閉塞血管雖未再通，臨床治療后預(yù)后較好，考慮與發(fā)病年齡輕，顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)豐富，代償能力良好密切有關(guān)。

OHSS并發(fā)腦血栓發(fā)生率雖然很低，但一旦發(fā)生對患者身心危害嚴重。故需要嚴格篩查選擇合適的體外受孕對象，對于有PCOS的患者應(yīng)慎防OHSS的發(fā)生，而對于有嚴重自身免疫性疾病、高凝狀態(tài)及血栓栓塞性疾病史等不宜接受體外受孕。血清雌二醇和卵巢形態(tài)學(xué)變化預(yù)測卵巢的刺激程度，可作出預(yù)測指標，評估輔助生殖風險。

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