李 磊，周昇昇

食品中親電物質(zhì)的最新研究進(jìn)展

李 磊1，周昇昇2

(1.河南商業(yè)高等專(zhuān)科學(xué)校食品系，河南 鄭州 450044；2.河南省疾病預(yù)防控制中心， 公共衛(wèi)生研究所，河南 鄭州 450016)

食品中的親電物質(zhì)是高效低毒的核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)誘導(dǎo)劑，通過(guò)Keap1/Nrf2/ARE通路激活Ⅱ相酶和抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄。Ⅱ相酶和抗氧化蛋白可發(fā)揮慢速、長(zhǎng)效的抗氧化和解毒作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)食品中有9類(lèi)親電物質(zhì)，它們具有相似的結(jié)構(gòu)特征。研究和開(kāi)發(fā)食品中的親電物質(zhì)，將成為功能性食品新的研究領(lǐng)域。

食品中的親電物質(zhì)；基因營(yíng)養(yǎng)學(xué)；功能性食品；Ⅱ相酶

飲食是維持生命的基本要素，食物中的成分在滿足人類(lèi)正常營(yíng)養(yǎng)需求的同時(shí)也日積月累引起一些疾病，如肥胖、高血壓、心血管疾病、癌癥等，造成了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此了解食物中的成分以及對(duì)身體的影響成為食品科學(xué)和醫(yī)學(xué)等學(xué)科共同研究的課題。從一開(kāi)始的成分熱量分析，到由生化技術(shù)了解各種食物的成分及影響，到了20世紀(jì)后期，由于分子生物學(xué)的蓬勃發(fā)展，發(fā)展出了營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)及基因營(yíng)養(yǎng)學(xué)兩門(mén)新學(xué)說(shuō)。營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)是藉由分子生物學(xué)來(lái)分析探討各種營(yíng)養(yǎng)成分是如何影響基因的表現(xiàn)、蛋白質(zhì)的合成及細(xì)胞系統(tǒng)的功能。而基因營(yíng)養(yǎng)學(xué)則是找出單核苷酸多型性是如何造成營(yíng)養(yǎng)利用代謝上的個(gè)體差異[1]。比如發(fā)現(xiàn)十字花科植物中的異硫氰酸鹽預(yù)防癌癥成為基因營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究的一個(gè)方向[2]。

除了外源化合物(xenobiotics)、脂質(zhì)過(guò)氧化物，食品中的親電物質(zhì)近期受到了廣泛關(guān)注。食品中的親電物質(zhì)可以以共價(jià)鍵形式結(jié)合于高分子化合物如蛋白質(zhì)、核酸，使得暴露在其中的細(xì)胞會(huì)潛在發(fā)生一系列特有的和廣泛的生物學(xué)反應(yīng)，如主要是通過(guò)氧化還原調(diào)節(jié)通路Keap1/Nrf2/ARE而誘導(dǎo)Ⅱ相酶和抗氧化蛋白的表達(dá)，而Ⅱ相酶和抗氧化蛋白可以消除或滅活氧化應(yīng)激與致癌性親電物質(zhì)，從而達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的[3]。

1 親電物質(zhì)的定義

有機(jī)化學(xué)中親電物質(zhì)是指在反應(yīng)中接受親核試劑的一對(duì)電子的試劑[4]，包括以下幾類(lèi): 1)陽(yáng)離子如H+和NO+；2)可以極化的中性分子如HCl、鹵代烷、?；u、羰基化合物、Cl2、Br2；3)氧化劑如有機(jī)酸；4)最外層少于8個(gè)電子的分子如烯烴和一些路易斯酸(Lewis acid)如BH3。下式是有機(jī)化學(xué)中路易斯酸和路易斯堿的反應(yīng)式。

式中:E+為路易斯酸，Nu－為路易斯堿。

2 體內(nèi)親電物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和反應(yīng)機(jī)理

體內(nèi)的親電物質(zhì)主要包括外源化合物產(chǎn)生的親電物質(zhì)(包括致癌物質(zhì)衍生物、藥物代謝產(chǎn)生的親電物質(zhì)和環(huán)境有毒污染物)和內(nèi)生長(zhǎng)的親電物質(zhì)(如由氧化應(yīng)激產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧化物等親電物質(zhì))。

2.1 體內(nèi)親電物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)

親電物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)最早是在60年前，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠中親電致癌物質(zhì)對(duì)二甲氨基偶氮苯是以共價(jià)鍵的形式結(jié)合到肝臟組織的蛋白質(zhì)上。20世紀(jì)60年代早期，DNA致癌物(致癌物質(zhì)與核苷酸RNA、DNA結(jié)合)的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)DNA損傷-突變-致癌理論成為主導(dǎo)，直到血色素結(jié)合物成為癌癥出現(xiàn)的生物標(biāo)志性物質(zhì)，親電物質(zhì)以共價(jià)鍵結(jié)合蛋白質(zhì)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性才被人們又一次所關(guān)注。動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞毒素的過(guò)氧化反應(yīng)生成一系列有毒性的共軛醛類(lèi)化合物，如4-羥基-2-壬烯醛和4-氧-2-壬烯醛就屬于親電物質(zhì)。動(dòng)物體外酶代謝某些藥物如對(duì)乙酰氨基酚會(huì)產(chǎn)生以共價(jià)鍵的形式結(jié)合在蛋白質(zhì)上的親電代謝物。在植物體內(nèi)中，酶反應(yīng)產(chǎn)生的親電物質(zhì)包括茉莉素前體OPDA(oxophytodienoic acid)和2-(E)-乙烯醛，非酶反應(yīng)脂質(zhì)氧化物產(chǎn)生的親電物質(zhì)包括丙二醛、4-羥基-2-壬烯醛、環(huán)戊烯酮在高等植物中普遍存在。

2.2 體內(nèi)親電物質(zhì)的反應(yīng)機(jī)理

體內(nèi)的親電物質(zhì)(包括外源化合物產(chǎn)生的和內(nèi)生長(zhǎng)的親電物質(zhì))和氧化劑(氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧簇(reactive oxygen specie，ROS))是癌癥、動(dòng)脈硬化、神經(jīng)惡化、衰老的主要原因，而生物體本身具有敏感的保護(hù)機(jī)制抵消來(lái)自于親電試劑和氧化劑的破壞作用[5]。

外源化合物(如藥物和致癌物質(zhì))需要經(jīng)歷連續(xù)的3步代謝反應(yīng)(圖1)，而且每一步都需要特定的蛋白質(zhì)酶催化[6]。通過(guò)與肝細(xì)胞蛋白半胱氨酸殘基的巰基、賴氨酸殘基的氨基等共價(jià)結(jié)合，破壞生物膜完整性及膜上受體和酶活性，改變膜的結(jié)構(gòu)與抗原特異性，造成肝細(xì)胞的損傷，或者含有親電子基、自由基等活性親電物質(zhì)可以與DNA結(jié)核形成結(jié)合物，引起癌基因和抑癌基因改變。第2步，Ⅱ相酶主要由谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GSTs)、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)、超氧化物歧化酶2(SOD2)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NA DPH)、苯醌氧化還原酶1 (NQO1)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、血紅素氧合酶(HO-1)、γ-谷氨酸合成酶重鏈(γ-GCSh)等組成，可以競(jìng)爭(zhēng)性得抑制外源化合物的活性，催化Ⅰ相酶反應(yīng)產(chǎn)物和親水化合物(葡萄糖醛酸、谷胱甘肽)結(jié)合，這樣可以增加反應(yīng)化合物的水溶性，利于通過(guò)泌尿系統(tǒng)排出體外，從而保護(hù)機(jī)體免受毒性物質(zhì)(如致癌物、藥物代謝活化產(chǎn)物等)及一些活性物質(zhì)(如ROS)的侵害。第3步，通過(guò)Ⅲ相酶的排出轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，Ⅱ相酶產(chǎn)生無(wú)生物活性的代謝物排出體外。對(duì)于外源化合物的代謝反應(yīng)，Ⅰ相酶的活性作用和Ⅲ相酶的解毒作用的平衡是最關(guān)鍵的決定性因素。單獨(dú)提高Ⅱ相酶對(duì)氧化劑和親電試劑的解毒功能可以提高抗癌效果[7]。

從基因營(yíng)養(yǎng)學(xué)角度，外源化合物是由轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)激活，與外源性物質(zhì)反應(yīng)元件(xenobiotic responsive element，XRE)結(jié)合，主要調(diào)節(jié)Ⅰ相代謝酶表達(dá)，AhR受體通路已在細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)下的CYP450還原酶的誘導(dǎo)機(jī)制中得到了證實(shí)。

內(nèi)生長(zhǎng)的親電試劑和外源化合物產(chǎn)生的親電試劑導(dǎo)致的毒性、生理和病理現(xiàn)象的機(jī)理是一樣的。內(nèi)生長(zhǎng)的親電物質(zhì)與蛋白質(zhì)共價(jià)鍵結(jié)合形成的結(jié)合物可以導(dǎo)致藥物或其他化合物的毒性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)不可逆轉(zhuǎn)的變性，很可能是細(xì)胞發(fā)生炎癥的原因。比如致癌物質(zhì)和有毒藥物可以與蛋白質(zhì)進(jìn)行簡(jiǎn)單結(jié)合，氧化應(yīng)激、糖化、酶反應(yīng)產(chǎn)生的親電物質(zhì)可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)性質(zhì)發(fā)生改變，而ROS和活性氮族(RNS)可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生氧化。這些變化包括蛋白質(zhì)的磷酸化、?；⒓谆?、泛素化和類(lèi)泛素化等。體內(nèi)大部分組織存在的一種主要的環(huán)氧化酶(COX)前列腺素D2，容易發(fā)生脫水反應(yīng)產(chǎn)生親電的前列腺素類(lèi)物質(zhì)，如15-脫氧-△12,14-前列腺素J2 (15-deoxy-△12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2)，這種親電物質(zhì)容易和親核試劑如GSH和半胱氨酸以共價(jià)鍵發(fā)生邁克爾(Michael)反應(yīng)(圖2)。邁克爾反應(yīng)是指α,β-不飽和醛酮、羧酸、酯、硝基化合物等與有活潑亞甲基化合物的共軛加成反應(yīng)，邁克爾反應(yīng)產(chǎn)物醛-蛋白質(zhì)結(jié)合物成為氧化應(yīng)激出現(xiàn)和反應(yīng)程度的標(biāo)志物是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的最重要發(fā)現(xiàn)。

圖1 外源化合物的連續(xù)3步反應(yīng)機(jī)理Fig.1 Three-step metabolic reactions of xenobiotics

第1步，Ⅰ相酶主要由細(xì)胞色素P450(CYP450)酶組成，主要作用是催化使疏水有機(jī)分子中引入官能團(tuán)的反應(yīng)，大多數(shù)情況下反應(yīng)產(chǎn)物沒(méi)有活性，但是一些反應(yīng)產(chǎn)物為含有親電子基、自由基的活性親電物質(zhì)，這些親電物質(zhì)能攻擊細(xì)胞不飽和脂肪酸，產(chǎn)生以丙二醛(MDA)為代表的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物可以

圖2 邁克爾(Michael)反應(yīng)機(jī)理Fig.2 Mechanism of Michael reaction

3 食品中的親電物質(zhì)

經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查蔬菜的高攝入量可以有效地降低癌癥發(fā)生[8]、預(yù)防慢性疾病，部分原因是由于蔬菜中含有Ⅱ相酶基因誘導(dǎo)劑，這些誘導(dǎo)劑就是食品中的親電物質(zhì)。

Talalay等[9]發(fā)現(xiàn)給小鼠注射丁基羥基茴香醚(BHA)可以減少致突變物苯并芘的形成，同時(shí)可以增加許多組織中Ⅱ相酶的解毒生物活性。

3.1 食品中的親電物質(zhì)是高效低毒的Nrf2誘導(dǎo)劑

核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)在肝臟、腎臟、心臟、腸胃、肌肉組織、大腦中普遍存在，是細(xì)胞調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，是細(xì)胞抗氧化還原的中樞調(diào)節(jié)者[10]。生理狀態(tài)下Nrf2和Kelch樣ECH聯(lián)合蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein1，Keap1)結(jié)合使活性處于相對(duì)抑制狀態(tài)。Nrf2與Keap1解離可在以下兩種情況下發(fā)生:一是當(dāng)外界氧化應(yīng)激因子或親電物質(zhì)(如15d-PGJ2)刺激后，Keap1中的巰基改變(修飾)，構(gòu)象發(fā)生變化；二是通過(guò)蛋白激酶C(PKC)途徑使Nrf2磷酸化。Nrf2被激活與Keap1解離進(jìn)入胞質(zhì)，Nrf2與Maf蛋白形成異二聚體(heterodimer)，然后該異二聚體主要與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element，ARE)或類(lèi)似親電子反應(yīng)元件(electrophile response element，EpRE)結(jié)合，誘導(dǎo)編碼抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表達(dá)，在細(xì)胞的防御保護(hù)中發(fā)揮重要作用(圖3)。Nrf2缺失或激活障礙，可加重氧化應(yīng)激源的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙、凋亡甚至死亡。Keap1/Nrf2/ARE通路在抗氧化[11-16]、抗腫瘤[17-19]、抗應(yīng)激、調(diào)節(jié)GSH合成、抗凋亡、抗炎癥反應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、糖尿病等方面發(fā)揮著廣泛的細(xì)胞保護(hù)功能[20-21]。

圖3 Keap1/Nrf2/ARE通路示意圖Fig.3 Schematic diagram of Keap1/Nrf2/ARE signaling pathway

由于氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS和外源化合物也能夠誘導(dǎo)Nrf2，但是這兩種物質(zhì)本身對(duì)身體有害，而食品中的親電物質(zhì)則是高效低毒的Nrf2誘導(dǎo)劑。

3.2 食品中的親電物質(zhì)是間接的抗氧化劑

機(jī)體有兩類(lèi)抗氧化防御體系，包括酶類(lèi)反應(yīng)系統(tǒng)和非酶類(lèi)系統(tǒng)，酶類(lèi)反應(yīng)系統(tǒng)包括SOD、GSH-Px、CAT和轉(zhuǎn)化活性物質(zhì)的Ⅱ相酶；非酶類(lèi)系統(tǒng)主要為小分子物質(zhì)，如巰基化合物、VC及VE等小分子物質(zhì)。酶類(lèi)反應(yīng)系統(tǒng)可發(fā)揮慢速、長(zhǎng)效的抗氧化和解毒作用，非酶類(lèi)系統(tǒng)則可起到短效而迅速的抗氧化和解毒作用，兩者聯(lián)合作用可有效清除氧自由基、穩(wěn)定細(xì)胞環(huán)境和預(yù)防組織器官受到氧化損害[22-23]。

自由基清除劑作為直接的抗氧化劑起到抗氧化作用，而食品中的親電物質(zhì)作為間接的抗氧化劑，原因如下:

1)Ⅱ相酶除了常見(jiàn)的結(jié)合酶(如GSTs和UTGs)，還有一些抗氧化酶的蛋白質(zhì)(HO-1、過(guò)氧化氫酶等)，以及一些可以影響氧化狀態(tài)的非酶類(lèi)保護(hù)蛋白(如鐵蛋白和硫氧還蛋白)。2)許多細(xì)胞保護(hù)蛋白具有多種功能，比如所有的GSTs可以催化外源性和內(nèi)源性親電物質(zhì)的解毒反應(yīng)，同時(shí)一些GSTs具有GSH過(guò)氧化氫酶作用清除氫過(guò)氧化物。3)一些細(xì)胞保護(hù)蛋白可以催化產(chǎn)生直接抗氧化酶物質(zhì)的反應(yīng)，比如HO-1可以催化生成一氧化碳和膽綠素/膽紅素。4)Ⅱ相酶促進(jìn)一些抗氧化酶的更新，如GSH還原酶。5)細(xì)胞保護(hù)蛋白的基因編碼都是通過(guò)ARE/ Nrf2/Keap1通路誘導(dǎo)。

3.3 目前已發(fā)現(xiàn)的食品中的親電物質(zhì)

目前食品中發(fā)現(xiàn)許多Nrf2誘導(dǎo)劑，如異硫氰酸酯(鹽)特別是主要化合物萊菔硫烷[24]、姜黃素[25]、依布硒(Ebselen)[26]、二烯丙基硫化物、酚類(lèi)化合物、類(lèi)胡蘿卜素、奧替普拉(oltipraz)[27]。

圖4 含有邁克爾反應(yīng)受體中心的親電物質(zhì)Fig.4 Electrophiles with acceptor center in Michael reaction

利用NQO1和GSTs作為Nrf2誘導(dǎo)劑測(cè)定實(shí)驗(yàn)可以確定食品中的親電物質(zhì)[28-29]，如發(fā)現(xiàn)有9種物質(zhì)NQO1具有很好的誘導(dǎo)作用，這9種物質(zhì)分別為氧化多酚、苯二胺、醌類(lèi)；邁克爾反應(yīng)受體(圖4)；氫過(guò)氧化物；鄰二硫醇醚；三價(jià)砷；1,2-二硫-3-硫酮；二價(jià)重金屬；類(lèi)胡蘿卜素、共軛多烯；異硫氰酸鹽(ITCs)。

下列物質(zhì)對(duì)GSTs具有很好的誘導(dǎo)作用:如羥基壬烯醛(HNE)、15d-PGJ2、依布硒(ebselen)、叔丁基對(duì)苯二酚、香茅檸檬醛、熱帶生姜中的花姜酮、一種可食花的橙酮相關(guān)化合物、ITCs和其他一些物質(zhì)(圖5)。

4 結(jié) 語(yǔ)

機(jī)體內(nèi)氧化還原水平失衡是眾多疾病的病理生理基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化水平是改善病理生理變化的策略之一。不同于以往的外源性抗氧化劑，由食品中的親電物質(zhì)誘導(dǎo)的Nrf2-ARE抗氧化系統(tǒng)由于是調(diào)控多種抗氧化酶轉(zhuǎn)錄表達(dá)的關(guān)鍵內(nèi)源性通路，對(duì)于此通路的調(diào)控為實(shí)現(xiàn)有效、適度抗氧化治療提供了新方法。食品中含有亞甲基的親電物質(zhì)不僅能夠調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，而且也能夠?qū)€原應(yīng)激(reductive stress)有一定的調(diào)節(jié)作用[30-31]。因此食品中的親電物質(zhì)可以成為調(diào)節(jié)機(jī)體氧化還原平衡的功能性食品研究新領(lǐng)域。

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Research Progress in Electrophiles in Foods

LI Lei1，ZHOU Sheng-sheng2
(1. Department of Food, Henan Business College, Zhengzhou 450044, China；2. Institute of Public Health, Henan Center for Disease Control and Prevention, Zhengzhou 450016, China)

Electrophiles in foods are efficient and low toxic inducer of the nuclear transcription factor NF-E2 related factor 2 (Nrf2), which activates the expression of phase Ⅱ detoxification enzymes and antioxidant enzymes through Keap1/Nrf2/ARE signaling pathway. The phase Ⅱ detoxification enzymes and antioxidant proteins play a slow, but long-lasting antioxidant and detoxification role in the body. So far, nine types of electrophiles have been identified in foods. They have similar structure. For their healthy property, it is believed that study of electrophiles in foods will be a new and hot research area of functional food. Key words:electrophiles in foods；nutrigenetics；functional food；phaseⅡenzymes

圖5 GSTs誘導(dǎo)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.5 Chemical structure of glutathione s-transferase (GST) inducers

TS206.4

A

1002-6630(2012)15-0331-04

2011-06-26

李磊(1980—)，男，講師，碩士，研究方向?yàn)槭称窢I(yíng)養(yǎng)與安全。E-mail:hongyi66@163.com