王兵 龍思澤

腹水是肝硬化晚期嚴(yán)重門脈高壓和肝功能損害時(shí)的臨床表現(xiàn)，是肝硬化自然病程中的一個(gè)重要里程碑。臨床上主要采用利尿、限鹽、限水、抽液、補(bǔ)充白蛋白等治療，但仍有5%～10%的肝硬化腹水患者難以通過藥物治療消除，或消除后又很快復(fù)發(fā)，持續(xù)達(dá)3個(gè)月以上稱之為頑固性腹水，臨床治療十分棘手。有報(bào)道顯示特利加壓素有收縮內(nèi)臟血管，增加腎有效循環(huán)血量及利尿、增加尿鈉排泄等作用，本研究旨在探討利用特利加壓素治療肝硬化頑固性腹水的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 四川長虹電子集團(tuán)職工醫(yī)院2009年1月～2011年10期間收治的肝硬化頑固性腹水患者22例，其中男15例，女7例，年齡38～69歲，平均53歲，60歲以上6例。肝炎后肝硬化16例，酒精性肝硬化5例，不明原因1例。所有患者均為重度腹水，10例伴有不同程度雙下肢水腫。所有患者入選前均接受大劑量利尿劑（100～160mg呋噻咪和400mg螺內(nèi)酯）與白蛋白治療6周以上無臨床改善，符合肝硬化頑固性腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<70歲，無肝外嚴(yán)重并發(fā)病癥，無服用腎毒性藥物，無自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎或系統(tǒng)性感染，腎功能基本正常，血鈉>125mmol/L，血鉀濃度在正常范圍。治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>70歲，伴有腎功能衰竭、右心功能衰竭、嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病、冠心病、腦血管病之一種。

1.2 方法 所有患者均給予保肝等常規(guī)治療，給予螺內(nèi)酯400mg/d聯(lián)合呋噻咪100～160mg/d利尿，及20%人血白蛋白10g/d。特利加壓素（翰唯，深圳市翰宇藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）劑量為1mg bid，連續(xù)治療2周。治療前及治療期間1、2周結(jié)束時(shí)測量腹圍、尿鈉排泄、體重變化等情況。治療期間密切監(jiān)測血壓、心率、心電圖等。

1.3 療效評價(jià) 評價(jià)指標(biāo)：(1)腹圍縮小5%以上；(2)尿鈉排泄增加4倍以上；(3)伴有外周水腫的患者每周體重下降3kg，無外周水腫患者每周體重下降2kg。同時(shí)達(dá)到以上三個(gè)指標(biāo)為顯效，達(dá)到2個(gè)指標(biāo)為有效。未達(dá)到或僅達(dá)到1個(gè)指標(biāo)為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。同時(shí)記錄治療期間出現(xiàn)的任何與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，觀察治療前后肝、腎功能的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件分析，各配對計(jì)量資料的比較用t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 研究中22例均完成治療，其中顯效15例，有效1例，6例無明顯改善，總有效率72.7%。有效患者主要集中在60歲以下組，60歲以上組僅1例有效。肝硬化各種病因之間臨床治療反應(yīng)無差異（P>0.05）。伴外周水腫患者（10例）均為顯效，合并外周水腫的患者較無水腫患者體重下降更明顯（P<0.05）。

2.2 腹圍縮小在治療第1周結(jié)束時(shí)僅兩例有改善，而第2周結(jié)束時(shí)有16例改善，具體見表1。

表1 治療期間腹圍變化情況（例）

2.3 尿鈉排泄在治療第1周結(jié)束時(shí)明顯增加。在各年齡組中以60歲以下患者尿鈉排泄增加最為明顯。見表2。

表2 各年齡組在治療前后尿鈉排泄情況（±s，mmol/24h）

表2 各年齡組在治療前后尿鈉排泄情況（±s，mmol/24h）

注：與治療前比較，aP<0.05

年齡 治療前 第1周 第2周<60歲 52±14 221±33a 229±44a 60～70歲 21±11 45±39 60±25

2.4 不良反應(yīng) 3例患者有輕微的腹痛，繼續(xù)治療數(shù)天后均自行改善。2例患者大便次數(shù)增多，3～5次/d，予以對癥治療后好轉(zhuǎn)。無心肌缺血或心律失常發(fā)生。

3 討論

肝硬化腹水患者肝臟功能減退，各種體液活性物質(zhì)如抗利尿激素、雌激素增加，而前列腺素、心房利納肽等減少，外周和內(nèi)臟血管擴(kuò)張，處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致有效動(dòng)脈循環(huán)血容量減少，腎臟血流灌注不足，此時(shí)機(jī)體啟動(dòng)代償機(jī)制，即通過壓力感受器和容量感受器激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)[1]。后期，患者往往因稀釋性低鈉血癥出現(xiàn)利尿劑抵抗，或利尿劑未達(dá)到有效劑量及出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而妨礙其應(yīng)用[2]，治療效果差，腹水持續(xù)存在，形成頑固性腹水，是肝硬化終末期表現(xiàn)之一。臨床上頑固性腹水主要采用多次腹穿放液治療，嚴(yán)重患者應(yīng)用腹腔靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)、TIPS治療[1]。雖然這些措施可以改善患者腹水嚴(yán)重程度，但為侵入性手段，療效也不甚滿意。TIPS不僅價(jià)格昂貴，術(shù)后肝性腦病的危險(xiǎn)性增加，且并不能改善頑固性腹水患者遠(yuǎn)期生存率[3]。與之相比，我們運(yùn)用藥物特利加壓素治療頑固性腹水，作為一種非侵入性治療方法，療效較好，易于被患者接受。

特利加壓素是一種血管加壓素類似物，可促進(jìn)內(nèi)臟血管收縮，降低門靜脈壓力，增加腎血流灌注，滅活RAAS和SNS，被廣泛應(yīng)用于治療肝硬化患者血管性出血和肝腎合征[4]。Krag A等[5]研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素具有增加肝硬化腹水患者尿鈉排泄，減輕水鈉潴留、改善患者腎功能的作用。本研究中，患者尿鈉排泄于第1周結(jié)束后即明顯增加，尿量增多、腹圍減小、腹水減少明顯，有效率達(dá)72.7%。本研究的另一發(fā)現(xiàn)是特利加壓素在60歲以下和伴有外周水腫患者中療效顯著，反應(yīng)好，而對60以上患者組療效不佳，機(jī)制不清楚，有待進(jìn)一步研究。

我們的研究提示，運(yùn)用特利加壓素可增加尿鈉排泄，減小腹圍及減輕體重，對肝硬化頑固性腹水患者有較好療效，且不良反應(yīng)少，尤其對于60歲以下患者及合并外周水腫患者療效顯著，值得繼續(xù)深入探討。

[1]Moore KP, Aithal GP.Guidelines on the management of ascites in cirrhosis[J].Gut, 2006,55(16):11-12.

[2]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis[J].J Hepatol, 2010,53(3):397-417.

[3]Albillos A, Banares R, Gonzáles M, et al.A meta-analysis of transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus paracentesis for refractory ascites[J].J Hepatol, 2005,43(6):990-996.

[4]Narahara Y, Kanazawa H, Taki Y, et al.Effects of terlipressin on systemic, hepatic and renal hemodynamics in patients with cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol, 2009,24(11):1791-1797.

[5]Krag A, Moller S, Henriksen JH, et al.Terlipressin improves renal function in patients with cirrhosis and ascites without hepatorenal syndrome[J].Hepatology, 2007,46(6):1863-1871.