汪治宇 劉榮鳳 王聰敏

1 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院生物治療科；2 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 河北省腫瘤內(nèi)科診療中心

食管癌是人類常見的惡性腫瘤，食管癌致死率在我國位居第四位，85%以上的病人由于在診斷時已是中晚期，2年生存率不超過15%[1]。因放化療不良反應(yīng)較大，用藥后患者生活質(zhì)量差而限制了其應(yīng)用。免疫缺陷被認(rèn)為是食管癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一個關(guān)鍵因素。最近的資料顯示過繼免疫治療對于晚期腫瘤是一種安全，可行的治療方法[2]。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer，CIK)是一種新型的免疫活性細(xì)胞，它是將人外周血單個核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，兼具有T淋巴細(xì)胞強大的抗瘤活性和自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞的非主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)限制性殺瘤優(yōu)點，被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療的首選方案，其在臨床上被應(yīng)用于多種腫瘤治療[3]。本科對36例中晚期食管癌患者進行CIK細(xì)胞免疫治療后，進行臨床療效評估，并監(jiān)測患者免疫功能及生活質(zhì)量變化，同時對治療過程中的護理體會總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

生物治療科2009年5月～2011年5月間行CIK細(xì)胞免疫治療的36例中晚期食管癌患者。年齡35～76歲組，平均年齡51.3歲。男性19例，女性17例，男女性比例為1.18∶1。鱗癌21例(58.3%)，腺癌11例(30.6%)，未分化癌4例(11.1%)。Ⅲ期20例，Ⅳ期16例。

1.2 方法

抽取自體外周血50ml，分離并收集單核細(xì)胞后在無菌室進行CIK細(xì)胞的制備。首先對收集到的單核細(xì)胞在無菌條件下進行培養(yǎng)和誘導(dǎo)、增殖，使其成為成熟的CIK細(xì)胞，周期一般為10d左右；然后將培養(yǎng)成熟的CIK細(xì)胞懸液在冷藏條件下由專人送至病房，由護士通過靜脈通路回輸給患者。輸注4次為1個療程，每2天輸注1次，每次輸注細(xì)胞數(shù)不小于3×109，每個療程輸注細(xì)胞數(shù)大于5×109。每次輸注細(xì)胞中含5mg白蛋白和白細(xì)胞介素Ⅱ100萬U。對36例患者隨訪觀察，評估療效，監(jiān)測免疫功能、生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)給予處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 可測量病灶的客觀緩解率 參照實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版評定。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至＜10mm。部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進展)。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。CR+ PR統(tǒng)計客觀緩解率。

1.3.2 生活質(zhì)量的改善 采用國際通用的卡氏評分[4]評價。

1.3.3 免疫功能檢測 抽靜脈血3ml進行SAP法檢測，分別記數(shù)CD4+、CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞數(shù)目及及計算CD4+/CD8+。

1.3.4 安全性及不良反應(yīng)評價 安全性按照WHO抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[4]。觀察患者發(fā)熱、皮疹、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 臨床護理經(jīng)過

1.4.1 心理護理 患者大多經(jīng)過了手術(shù)、放化療階段，身體、精神各方面都受到不同程度的打擊，有的甚至態(tài)度消極、絕望，所以對他們進行心理疏導(dǎo)，使他們積極配合治療至關(guān)重要。(1)用淺顯易懂的話語向患者講解這種治療的原理、基本過程，療效，使其對生物治療有一定的了解；(2)耐心地介紹治療過程中可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)及采取的應(yīng)對策略，消除他們的顧慮和恐懼；(3)把治療效果好的病例介紹給患者，或邀請治療成功的患者向他們講述自己的心得體會，最終使他們樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

1.4.2 采血前的準(zhǔn)備 患者簽知情同意書。完善相關(guān)檢查，如血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、輸血前的血液檢查、T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞。各項指標(biāo)要在正常范圍內(nèi)，尤其注意血常規(guī)WBC 4.0×109～10×109/L，LY 絕對值＞0.8×109/L。保證無CIK細(xì)胞免疫治療禁忌。囑患者采血前1日晚和采血日晨宜清淡飲食，禁止高脂肪食物。采血日晨適當(dāng)進食，適量飲水，采血前測體溫(T)、心率(P)、呼吸頻率(R)、血壓(Bp)，正常時方可采血。

1.4.3 采血時護理 采血一定要選擇粗直的血管，穿刺前認(rèn)真評估患者血管，一般選擇貴要靜脈和肘正中靜脈，必要時也可選擇股靜脈。嚴(yán)格按無菌原則操作，使用無菌采血抗凝管，采集靜脈血約50ml。爭取穿刺一次成功，減輕患者心理壓力。采集完后，用3～5根棉簽沿血管方向豎壓穿刺點5～10min，隨時觀察有無出血。按壓結(jié)束后，再次消毒穿刺點，覆蓋無菌紗布，以防感染。經(jīng)兩人核對標(biāo)本瓶，填寫的科室床號，住院號，姓名，采血日期，時間等，將血送至實驗室進行培養(yǎng)。

1.4.4 回輸時護理 經(jīng)10～14天培養(yǎng)后，將CIK細(xì)胞懸液由實驗室取出，用專用恒溫箱送至病區(qū)，30min～1h內(nèi)輸畢。每次回輸前肌注苯海拉明20mg預(yù)處理，因地塞米松有淋巴細(xì)胞溶解作用故禁用。采用一次性輸血器進行回輸，每次輸注100ml，細(xì)胞數(shù)約3×109/L，1次/隔日，共輸注3～4次?；剌敿?xì)胞時禁止與其他藥物混合輸注，前后用生理鹽水50ml沖管，開始5～10分鐘宜緩慢，20滴/分，觀察患者心率、血壓、呼吸、血氧飽和度的變化。無異常時，適當(dāng)加快滴速，40～60滴/分，并且定時搖勻輸液袋中的細(xì)胞成分?；剌斶^程中加強巡視，觀察有無寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心慌、呼吸困難等不適。

1.4.5 不良反應(yīng)護理

⑴發(fā)熱、畏寒：其發(fā)生可能與回輸?shù)腃IK細(xì)胞中含有白細(xì)胞介素-Ⅱ(IL-2)和人血白蛋白及回輸后細(xì)胞因子的釋放有關(guān)[5]?；颊唧w溫升高通常在輸注后0.5～1小時內(nèi)發(fā)生，持續(xù)2～8 h，體溫在38℃以下不需要特殊處理，囑患者多飲水即可。超過38.5℃，給予物理降溫，必要時應(yīng)用苯海拉明20 mg或非那根12.5 mg或安痛定2ml肌肉注射。CIK細(xì)胞輸注前先測量體溫，如體溫超過38.5℃暫不輸注。回輸細(xì)胞后1～2 h要再次測量體溫，以便及時發(fā)現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)。本組病人中有5例出現(xiàn)體溫升高(37.5℃～38.5℃)。4例給予物理降溫后自行緩解。1例經(jīng)退熱栓一枚納肛后緩解，發(fā)熱期間囑患者多飲水，臥床休息，并適量補充液體，隨時觀察體溫變化。

⑵變態(tài)反應(yīng)：多發(fā)生于回輸時。如出現(xiàn)瘙癢、皮疹、呼吸困難、心悸等情況，立即停止輸注，給予吸氧，抗過敏藥物。

⑶藥物外滲：回輸?shù)拇┐厅c如有紅腫，疼痛，皮溫升高，硬結(jié)等藥物外滲，立即停止輸入，更換輸注部位，給予患肢抬高，予50%硫酸鎂濕敷。

⑷其他：回輸后出現(xiàn)惡心、嘔吐、疲乏、食欲不振、腹瀉和毛細(xì)血管滲漏綜合癥，囑患者多飲水，進食清淡易消化飲食，多食新鮮蔬菜水果，注意休息，保證充足的睡眠。建議患者盡量使用靜脈留置針，減少穿刺次數(shù)和藥物滲漏的發(fā)生。

2 結(jié)果

2.1 CIK細(xì)胞治療后的療效見表1。

表1 CIK細(xì)胞治療后的療效

2.2 治療免疫功能的變化見表2。

表2 治療免疫功能的變化

2.3 生活質(zhì)量的改善

36例患者中，KPS評分增加≥10分為24例(66.7%)，10例評分無變化，但食欲及睡眠均有改善。2例評分下降10分。

2.4 安全性和不良反應(yīng)

治療前后，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖無差異。5例出現(xiàn)體溫升高(37.5～38.5℃)，發(fā)熱率為14%(5/36)。4例給予物理降溫后自行緩解。1例經(jīng)退熱栓一枚納肛后緩解。1例出現(xiàn)皮疹，涂抹派瑞松軟膏后消失。

3 討論

目前，過繼免疫療法已成為腫瘤治療重要輔助手段之一，免疫活性細(xì)胞在體內(nèi)能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且能調(diào)節(jié)和增強機體的免疫功能，為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，消除患者體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞，改善腫瘤患者的生存質(zhì)量提供了新的治療途徑[6]。

CIK細(xì)胞是一種新型、高效的具有廣譜殺腫瘤活性細(xì)胞。體外實驗證明，其具有較好的擴增性能和很強的腫瘤殺傷活性。更重要的是，CIK細(xì)胞療法對人體正常細(xì)胞、機體免疫系統(tǒng)沒有任何傷害，可改善患者全身狀況，是一種安全可靠、副作用小的腫瘤治療方法。此外，CIK細(xì)胞療法在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，對無法進行手術(shù)、晚期和高齡患者進行聯(lián)合治療，從而達到延長患者生命的目的。

在CIK細(xì)胞治療過程中，耐心地宣教、精心全面的護理、規(guī)范的操作對保證治療的順利進行至關(guān)重要，也有利于提高治療效果。因此醫(yī)護人員不但要加強業(yè)務(wù)知識學(xué)習(xí)，還應(yīng)加強對相關(guān)學(xué)科的學(xué)習(xí)，如預(yù)防醫(yī)學(xué)、社會學(xué)、教育學(xué)、健康心理學(xué)、健康行為學(xué)等。良好的專業(yè)素質(zhì)，豐富的相關(guān)學(xué)科知識，加之護理人員的實踐經(jīng)驗，將有效的提高整體醫(yī)療、護理水平，為患者帶來更大的獲益。

[1]Compagnin C,MognatoM,CelottiL,et al.Cell proliferation and cell cycle alterations in oesophageal p53-mutated cancer cells treated with cisplatin in combination with photodynamic therapy[J].Cell Pro lif,2010,43(3):262-274.

[2]Weng DS,Zhou J,Zhou QM,et al.Minimally Invasive Treatment Combined With Cytokineinduced Killer Cells Therapy Lower the Short-term Recurrence Rates of Hepatocellular Carcinomas[J].J Immunother,2008,31(1):63-71.

[3]秦莉.CIK細(xì)胞的體外培養(yǎng)與細(xì)胞毒作用[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志,2007,4(1):82-85.

[4]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].人民衛(wèi)生出版社，2003.28-48.

[5]施明,雷周云,王福生,等.CIK細(xì)胞對裸鼠肝癌移植瘤生長的抑制作用[J].中國腫瘤生物治療雜志,2002,9:179-180.

[6]Hofman R DM,Gtlitz BJ,Bendegnnm A,et a1.Adoptive cellular therapy[J].Semin Oncod,2000,27:221-233.