韓 春 綜述;柯 杰，趙桂芝 審校

(解放軍空軍總醫(yī)院口腔科，北京 100036)

目前，世界衛(wèi)生組織已將糖尿病列為嚴(yán)重影響人類健康的三大疾病之一，據(jù)預(yù)測:到2025年將有30多億人口受到糖尿病的影響［1］。聯(lián)合國估計(jì)全球受到糖尿病影響的人數(shù)是24.6億，其中約一半人口來自印度、中國、尼泊爾以及其他亞洲國家［2］。牙周炎是人類最常見的口腔疾病之一，曾被認(rèn)為其只局限于口腔組織，而僅被口腔醫(yī)務(wù)工作者所關(guān)注。但近年來越來越多的證據(jù)已經(jīng)改變了這個(gè)觀點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn):牙周炎可能在影響系統(tǒng)健康的多種疾病上扮演著重要角色［3］，包括牙周炎不利于糖尿病病人的血糖控制，可能增加糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［3－4］。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn):糖尿病病人牙齦炎和牙周炎的發(fā)病率非常高，提示糖尿病對于牙周炎也是一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素［4－5］。早在1928年，William等通過研究認(rèn)為:糖尿病病人與非糖尿病病人的牙周炎具有不同特征，從而提出了糖尿病性牙周炎(diabetic periodontitis)的概念，目前將Ⅱ型糖尿病病人罹患的牙周炎統(tǒng)稱為糖尿病性牙周炎。近年來，隨著牙周炎與糖尿病之間的關(guān)系的確立，糖尿病性牙周炎這一概念也逐漸被國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可。

糖尿病的根本危害在于其各種并發(fā)癥，即代謝綜合征，因此，研究糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。經(jīng)典糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制包括:多元醇途徑、糖基化終產(chǎn)物(AGE)途徑、蛋白激酶C(PKC)激活途徑和己糖胺途徑。最近，Michael Brownlee提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說［6］，認(rèn)為上述各經(jīng)典機(jī)制可能均是在高糖情況下，線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過多(圖1)，即氧化應(yīng)激(oxidative stress)所導(dǎo)致的結(jié)果。

圖1 氧化應(yīng)激對線粒體的作用機(jī)制

氧化應(yīng)激在糖尿病性牙周炎牙周組織破壞過程中的作用現(xiàn)已受到許多學(xué)者的重視。糖尿病條件下牙周組織中產(chǎn)生較多的活性氧簇產(chǎn)物，這些過氧化物加劇了牙周組織的損傷，導(dǎo)致了牙周組織破壞加重。本文就糖尿病性牙周炎與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系作一綜述，旨在探討氧化應(yīng)激在糖尿病性牙周炎組織破壞過程中的作用，為糖尿病性牙周炎的治療提供新的思路。

1 糖尿病性牙周炎

越來越多的證據(jù)表明:糖尿病能增加牙周炎的危險(xiǎn)性和嚴(yán)重性，同時(shí)，牙周炎的存在又可能反過來影響糖尿病病人的血糖控制，增加糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率［1，3，7－8］。由于牙周炎通常沒有明顯癥狀，直到牙周組織出現(xiàn)明顯破壞時(shí)，病人才會意識到，同時(shí)，很多內(nèi)科醫(yī)師可能并不知道牙周炎能夠影響血糖控制，從而使糖尿病控制難度加大。血糖控制差，則會進(jìn)一步增加牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)該詢問病人在過去的6～12個(gè)月中是否看過牙醫(yī)。如果沒有，應(yīng)推薦糖尿病病人找牙周專科醫(yī)師進(jìn)行一次徹底的牙周狀況評估和牙周治療，并在牙周治療數(shù)月后再次檢測HbA1c水平，以檢測牙周治療后的全身效應(yīng)。

1.1 糖尿病對牙周炎的影響

很多證據(jù)表明糖尿病是牙齦炎和牙周炎的危險(xiǎn)因素，血糖水平的控制在兩者關(guān)系中起著重要的作用［4，9－10］。血糖控制較差是牙周進(jìn)行性破壞的一個(gè)很危險(xiǎn)的因素，與血糖控制較好的病人相比其牙周破壞程度更嚴(yán)重［11－12］。目前，已有很多研究對糖尿病影響牙周組織的機(jī)理進(jìn)行了探討［4，8］，其中，解釋糖尿病并發(fā)癥的經(jīng)典的微血管和大血管理論在牙周組織上也適用。牙周組織是末端血管豐富的器官，在很大程度上類似于視網(wǎng)膜或腎小球。糖基化終產(chǎn)物的聚集以及細(xì)胞對基質(zhì)，基質(zhì)對基質(zhì)的相互作用，均能增加組織的氧化應(yīng)激，改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加金屬蛋白酶基質(zhì)的活性。因此，經(jīng)典的糖尿病并發(fā)癥也在牙周組織有表現(xiàn)［4，10］。

糖尿病病人牙周組織的免疫炎癥反應(yīng)比較特殊，糖尿病導(dǎo)致了免疫細(xì)胞(主要是白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)功能的改變。而中性粒細(xì)胞粘連、趨化和吞噬功能被損傷后，牙周袋中的細(xì)菌會進(jìn)一步破壞牙周組織［10］。單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)可能對于糖尿病病人的細(xì)菌抗原有高反應(yīng)性，導(dǎo)致產(chǎn)生了大量的前炎性因子和介質(zhì)，例如糖尿病病人與健康人相比，其外周血單核細(xì)胞對G－菌、牙齦卟啉單胞菌的抗原反應(yīng)性TNF－α的產(chǎn)量明顯增高［13］;高炎性單核－巨噬反應(yīng)導(dǎo)致了毗鄰牙齒齦溝液內(nèi)前炎性因子的增加。此外，控制較差的糖尿病病人齦溝液內(nèi)的IL－1β濃度則升高2倍［14］。糖尿病病人宿主防御系統(tǒng)的改變導(dǎo)致了牙周組織炎癥的增加和牙齒支持結(jié)構(gòu)的破壞。

1.2 牙周炎對糖尿病的影響

牙周炎對糖尿病的代謝狀態(tài)有明顯的影響，患有牙周炎的糖尿病病人的血糖控制風(fēng)險(xiǎn)可增高6倍［15］。牙周炎也與糖尿病并發(fā)癥的增多有著密切的相關(guān)性。從一項(xiàng)持續(xù)11年的研究中發(fā)現(xiàn)［5］:82%的牙周炎糖尿病病人有一種或幾種心血管、腦血管或外周血管并發(fā)癥，較沒有牙周炎的糖尿病病人的發(fā)病率(21%)要高很多。一項(xiàng)對600名Ⅱ型糖尿病病人牙周炎發(fā)病率研究發(fā)現(xiàn)［16］:在考慮到其他已知的危險(xiǎn)因素后，嚴(yán)重牙周炎病人缺血性心臟病的病死率是輕度或沒有牙周炎病人的2.3倍;而糖尿病性腎病的病死率是其8.5倍。經(jīng)過22年的隨訪發(fā)現(xiàn):患有中度到重度牙周炎的Ⅱ型糖尿病病人其巨型蛋白尿和腎終末期疾病的發(fā)病率是沒有或輕度牙周炎病人的2到3倍［17］。提示:牙周炎的存在能使糖尿病病人的心血管疾病、腎病并發(fā)癥的發(fā)病率上升。

臨床干預(yù)試驗(yàn)表明:糖尿病病人的牙周治療對糖代謝有明顯的作用。有研究證實(shí):患有嚴(yán)重牙周炎的糖尿病病人在血糖控制下，配合潔治和根面平整術(shù)并輔以全身抗生素的治療，能使其病情明顯的改善［18－20］，而在其他醫(yī)學(xué)治療沒有改變的條件下(HbA1c絕對降低1%)，牙周治療后2～3個(gè)月HbA1c水平降低了約10%;潔治加根面平整術(shù)后即使不用抗生素，牙周組織健康仍將有所改善，HbA1c水平也會相應(yīng)的降低［21－22］。但是，不是所有的研究都支持這一結(jié)論，在一些研究中，雖然牙周治療能使牙周健康得到改善，但血糖控制并沒有明顯的改變［23］。例如，在一些病人經(jīng)牙周治療后HbA1c降低1到2個(gè)百分點(diǎn)，而另一些接受相同治療者HbA1c則變化很小。在一項(xiàng)包括456名病人的10個(gè)干預(yù)實(shí)驗(yàn)的Meta分析中，HbA1c絕對值的加權(quán)平均值在牙周治療后降低大約0.7%，其中包括清創(chuàng)術(shù)和全身抗生素治療，但是這種降低并沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［24］。由于研究人群不均勻，樣本量不足，有吸煙的混雜效應(yīng)，體質(zhì)量指數(shù)以及藥物治療史等均使得該項(xiàng)meta分析的結(jié)果很難推廣。

已有許多學(xué)者，對牙周炎影響糖尿病血糖控制的可能機(jī)理進(jìn)行了深入研究［4，8］，從中不難發(fā)現(xiàn):牙周炎能明顯影響全身的健康狀況。牙周炎病人血漿中的炎性介質(zhì)和血栓形成介質(zhì)例如TNF－α、IL－6、纖維蛋白素原以及交叉反應(yīng)蛋白的升高對血糖的控制有著很大的影響，特別是他們對于胰島素均有拮抗作用［25－26］。這些介質(zhì)在肥胖、胰島素抵抗、高血糖癥以及糖尿病時(shí)明顯升高［8］。肥胖和胰島素拮抗與IL－6和TNF－α的激活以及肝內(nèi)急性期反應(yīng)物的合成有關(guān)［27］。在Ⅱ型糖尿病的牙周炎病人中，源自牙周炎升高的血清炎性介質(zhì)將會增加已有的胰島素拮抗，降低血糖控制水平。最新的研究表明［28］:患有牙周炎的Ⅱ型糖尿病病人血清中的TNF－α水平主要與牙周組織的破壞有關(guān)，而不是與體質(zhì)量指數(shù)有關(guān)。因此，牙周治療不僅僅減輕局部的炎癥，而且能夠降低血清中造成胰島素拮抗的炎性介質(zhì)水平，從而對血糖控制有積極的作用。

2 氧化應(yīng)激(oxidative stress)在糖尿病領(lǐng)域的研究進(jìn)展

氧化應(yīng)激是指機(jī)體中自由基的產(chǎn)生和清除平衡被一些病理因素(包括促進(jìn)自由基的產(chǎn)生或者抑制自由基清除的多種因素)破壞，引起組織的損傷。正常的機(jī)體組織在代謝反應(yīng)過程中，可形成一些自由基，包括、H2O2、OH－等有害的中間產(chǎn)物，通常這些自由基被稱為活性氧簇(ROS);同時(shí)正常機(jī)體組織有多種抗氧化酶和非酶系統(tǒng)促進(jìn)ROS清除，阻止或限制ROS損傷，維持細(xì)胞正常的代謝活動(dòng)。起主要作用的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)等。氧化應(yīng)激是一種高反應(yīng)性分子物種如ROS、活性氮簇(RNS)以及抗氧化保護(hù)之間的持續(xù)失衡。在前糖尿病階段，ROS是升高的，可能與肥胖相關(guān)的游離脂肪酸(FFA)升高相關(guān)。許多研究表明:ROS和抗氧化劑之間的失衡提高了人和大鼠對于胰島素的耐受性。

糖尿病個(gè)體中氧化應(yīng)激產(chǎn)生的最根本原因在于:高糖可引起三羧酸循環(huán)中電子供體生成增多，導(dǎo)致線粒體膜的電位升高，進(jìn)而抑制呼吸鏈中復(fù)合物Ⅲ的作用，延長輔酶Q半衰期，促進(jìn)了O2向的轉(zhuǎn)化，生成增多，引發(fā)氧化應(yīng)激。體外實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用解偶聯(lián)蛋白－1(UCP－1)、錳超氧化物酶(MnSOD)等方法，使線粒體中恢復(fù)正常，從而抑制PKC的激活、AGE的形成和山梨醇的聚積。以上研究表明:氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的根本原因，為糖尿病研究開辟了新領(lǐng)域。

3 氧化應(yīng)激在糖尿病性牙周炎中的破壞作用

大量研究表明:糖尿病病人的牙周炎發(fā)病率和病變程度均高于非糖尿病人群，糖尿病性牙周炎是目前公認(rèn)的糖尿病第六大并發(fā)癥［3－4，8］，其確切的致病機(jī)制尚未闡明，可能的生物學(xué)機(jī)制包括免疫遺傳學(xué)因素、牙周菌群的改變、高脂和高糖協(xié)同學(xué)說等。牙周炎是由牙齒上的致病微生物“牙菌斑”刺激宿主引起的免疫反應(yīng)，病原體牙菌斑的存在是牙周炎發(fā)生的前提條件，當(dāng)牙周炎發(fā)生時(shí)，白介素8和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的生成補(bǔ)充激活了嗜中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致牙周組織中產(chǎn)生較多的活性氧簇產(chǎn)物，這些過氧化物加劇了包括牙周膜和牙槽骨在內(nèi)的牙周組織損傷。目前已有研究發(fā)現(xiàn):糖尿病病人的牙齦組織中可檢測到氧化應(yīng)激特異性產(chǎn)物8－OHdG/8－OHG的存在，但未有文獻(xiàn)報(bào)道其在牙周組織中的分布特點(diǎn)或相關(guān)作用機(jī)制。對于糖尿病病人，高血糖導(dǎo)致更多的氧化應(yīng)激產(chǎn)物ROS生成，而這些活性氧簇可能與糖尿病性牙周炎破壞程度大、進(jìn)展速度快直接相關(guān)。

目前已有的研究發(fā)現(xiàn):氧化應(yīng)激在牙周炎，特別是糖尿病性牙周炎中作用明顯，糖尿病可引起了全身器官和組織均處于氧化應(yīng)激的狀態(tài)，而牙周炎病人由于牙周組織的微環(huán)境中存在有大量的細(xì)菌微生物，持續(xù)處于炎癥狀態(tài)，在糖尿病的大環(huán)境下，進(jìn)一步增加了細(xì)胞因子，例如IL－8，TNF－α等炎性因子的分泌，加劇了其對于牙周組織的破壞，特別是對牙槽骨的破壞［29］。單純的牙周炎可以通過局部的潔治，手術(shù)以及抗生素治療控制炎癥，促進(jìn)牙槽骨的修復(fù);而糖尿病性牙周炎僅僅依靠局部抗感染治療的方法很難對牙周組織的破壞有很好的控制，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在牙周炎中的破壞作用已經(jīng)越來越明顯［29］，能否通過改善牙周局部氧化應(yīng)激的狀態(tài)來減輕或阻止糖尿病性牙周炎的破壞，從而進(jìn)一步聯(lián)合治療糖尿病性牙周炎呢?這可能是治療糖尿病性牙周炎的一個(gè)新思路。

4 抗氧化劑在治療糖尿病性牙周炎中的應(yīng)用

抗氧化劑存在于人體體液和組織中，能保護(hù)人體組織不受自由基的影響。人體內(nèi)的抗氧化劑通過移除氧化劑或修復(fù)被氧化應(yīng)激ROS損傷的組織，而保護(hù)細(xì)胞不受有害的氧化劑 ROS的影響［30］。這種具有清除作用的抗氧化劑主要包括:維生素E、維生素C、維生素A尿酸鹽、膽紅素以及包括SH基團(tuán)的物質(zhì)［31］。盡管維生素C在牙周組織健康中的作用并不清楚，但其作為一種潛在的局部預(yù)防牙周炎的藥物已經(jīng)開始得到重視［32］。

雖然維生素C攝入量低并沒有造成牙周炎，但是維生素C在感染疾病和組織再生中都有著明顯的作用［33］。維生素C在細(xì)胞間物質(zhì)的合成，例如在多種形式連接組織的膠原以及骨和牙齒的基質(zhì)中［34］均具有免疫調(diào)節(jié)功能，能影響宿主對于感染疾病的敏感性［35］。這些特性使得維生素C能夠作為一種抗氧化劑應(yīng)用于糖尿病牙周炎的治療，但是可能由于加載時(shí)間和方式的問題，目前維生素C在單純性牙周炎治療上的作用效果仍然不明顯，可是，從氧化應(yīng)激的角度控制治療糖尿病性牙周炎，能否將維生素C應(yīng)用于糖尿病性牙周炎的治療上，也許是一種新的治療糖尿病性牙周炎思路。

5 問題和展望

目前，糖尿病加重牙周組織破壞的分子機(jī)制仍未完全明確，相關(guān)研究提示糖尿病所引起的氧化應(yīng)激可能加重牙周組織破壞，但這一推測尚需進(jìn)一步證實(shí)。此外，糖尿病性牙周炎組織破壞過程中，氧化應(yīng)激對于成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及骨細(xì)胞的作用機(jī)制尚不清楚，所有這些問題有待于進(jìn)一步深入研究。探討糖尿病牙周炎與氧化應(yīng)激的關(guān)系，為研究糖尿病加重牙周炎的機(jī)理提供了新的思路，從氧化應(yīng)激入手控制糖尿病性牙周炎將可能成為治療糖尿病牙周炎的一個(gè)重要方向。

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