姜秀濃 施凱舜 李德周 范玲燕 賴璽杰

妊娠合并慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染比較常見(jiàn)，有時(shí)因病情重而危及母嬰生命，并且涉及HBV母嬰傳播。研究表明，在妊娠后期給予拉米夫定能快速降低孕婦的HBV DNA水平，控制乙肝活動(dòng)，同時(shí)有效地預(yù)防胎兒宮內(nèi)感染，對(duì)母嬰未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)［1，2］。替比夫定(β -L-2'-脫氧胸腺嘧啶苷，LDT)是目前中國(guó)批準(zhǔn)上市治療慢性乙型肝炎唯一的妊娠B級(jí)藥物，抗病毒療效優(yōu)于拉米夫定，但用于妊娠期慢性HBV感染的治療鮮見(jiàn)報(bào)道［3］。近年來(lái)我們對(duì)慢性HBV感染孕婦在妊娠的不同時(shí)期給予替比夫定抗病毒，觀察臨床療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

因而，此時(shí)干涉信號(hào)會(huì)受到光源帶寬的影響，如圖8所示，分別以不同的半峰全寬對(duì)光強(qiáng)腔長(zhǎng)曲線進(jìn)行仿真，進(jìn)一步分析其對(duì)干涉信號(hào)的影響.

對(duì)象與方法

1.治療對(duì)象:47例慢性HBV感染孕婦來(lái)自2007年7月～2010年3月筆者醫(yī)院孕婦肝炎門診及住院患者，服用LDT時(shí)孕期及病情詳見(jiàn)表1。47例患者中，10例為核苷類藥物治療過(guò)程中懷孕，因未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)故繼續(xù)用LDT治療，其余37例為妊娠后肝炎活動(dòng)病情加重才服用。所有病例均與患者及其家屬充分討論妊娠期間使用替比夫定的風(fēng)險(xiǎn)-效益后，要求用藥并簽訂知情同意書。47例患者的年齡為23～32歲(中位數(shù)27歲)，乙型肝炎病史2～17年(中位數(shù)6年)，治療前谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)異常時(shí)間7～25個(gè)月(中位數(shù)13個(gè)月)，ALT≥2×正常值上限(ULN)，乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽(yáng)性，HBV DNA≥1×105拷貝/毫升，均排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、艾滋病毒重疊感染，無(wú)心、腦、腎等其他慢性疾病。

表1 47例慢性HBV感染孕婦用LDT治療時(shí)的孕期及病情分布情況

2.治療方法:在護(hù)肝對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上給予替比夫定(北京諾華制藥公司生產(chǎn))600mg，1次/天，分娩后不停藥，繼續(xù)治療至2005年我國(guó)慢乙肝診療指南建議的停藥標(biāo)準(zhǔn)［4］。

2）土地轉(zhuǎn)換以高生態(tài)土地利用類型向低生態(tài)土地利用類型轉(zhuǎn)換為主，城鎮(zhèn)建設(shè)占用了大量耕地，林地退化明顯，被占用的耕地主要通過(guò)圍湖造田和植被破壞補(bǔ)給。

3.觀察項(xiàng)目:記錄所有孕婦LDT治療前HBV DNA定量(采用PCR技術(shù)，檢測(cè)下限為1000拷貝/毫升)，乙肝三系(采用酶聯(lián)免疫試劑法)，肝功能，腎功能，肌酸激酶，血、尿常規(guī)，產(chǎn)前每隔1個(gè)月、產(chǎn)后每隔3個(gè)月定期復(fù)查，以觀察替比夫定的療效及不良反應(yīng)。記錄末次月經(jīng)的時(shí)間，計(jì)算預(yù)產(chǎn)期，記錄流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窒息、死胎、新生兒畸形及產(chǎn)后大出血等并發(fā)癥。新生兒出生后進(jìn)行Apgar評(píng)分，測(cè)量體重、身長(zhǎng)，常規(guī)注射高效價(jià)乙肝免疫球蛋白(100～200U)和重組酵母乙型肝炎疫苗(0、1、6方案，每次10μg);出生7個(gè)月后進(jìn)行肝功能、HBV DNA和乙肝病毒血清學(xué)檢測(cè)，觀察母嬰傳播阻斷效果。嬰幼兒的健康發(fā)育狀況，由當(dāng)?shù)貎和＝〔块T檢測(cè)與結(jié)論，本組隨診記錄。

3.新生兒及嬰幼兒HBV感染情況:47例新生兒有28例在出生時(shí)抽靜脈血，其中2例測(cè)得乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性，3例 HBeAg陽(yáng)性，但HBV DNA陰性且ALT正常。47例新生兒在7個(gè)月時(shí)抽血檢測(cè)HBsAg、HBeAg均為陰性，并可測(cè)得乙肝表面抗體，HBV母嬰阻斷率達(dá)100%。

1.妊娠并發(fā)癥:流產(chǎn)1例(孕早期發(fā)病的慢性重型肝炎患者在孕26周時(shí)出現(xiàn)胎膜早破，胎兒未存活)，早產(chǎn)2例(1例慢性重型肝炎于孕32周出現(xiàn)宮縮、1例慢乙肝雙胎于孕34周出現(xiàn)宮縮，早產(chǎn)兒均存活)，胎兒宮內(nèi)窘迫3例(1例肝硬化、2例慢乙肝于孕37～38周監(jiān)護(hù)胎心時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，立即剖宮產(chǎn)終止妊娠，新生兒存活，Apgar評(píng)8～9分)，無(wú)新生兒窒息、死胎、產(chǎn)后大出血發(fā)生。

結(jié) 果

5.不良反應(yīng)監(jiān)測(cè):患者產(chǎn)前每隔1個(gè)月、產(chǎn)后每隔3個(gè)月定期復(fù)查腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)均無(wú)異常，有3例出現(xiàn)肌酸激酶一過(guò)性輕度升高，無(wú)肌痛、肌無(wú)力表現(xiàn)，未停藥即自行恢復(fù)正常。

6.母親分娩前及遠(yuǎn)期病毒學(xué)、生化學(xué)應(yīng)答情況:47例孕婦在分娩前已予LDT治療2～15個(gè)月不等(中位治療時(shí)間為4.2個(gè)月)，有42例HBV DNA轉(zhuǎn)陰，8例HBeAg轉(zhuǎn)陰，5例出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，41例肝功能恢復(fù)正常。HBV DNA檢測(cè)不到率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為89.4%、17.0%、10.6%，ALT復(fù)常率為87.2%。截止到本文統(tǒng)計(jì)時(shí)(2011年2月)總共治療時(shí)間為10～43個(gè)月(中位治療時(shí)間為18.3個(gè)月)，已有4例出現(xiàn)耐藥加用阿德福韋酯，累計(jì)共有45例HBV DNA低于檢測(cè)下限，2例HBV DNA在103～104拷貝/毫升，13例 HBeAg轉(zhuǎn)陰，11例出現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換，所有患者肝功能均正常。HBV DNA檢測(cè)不到率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率分別為95.7%、27.7%、23.4%、100%。治療前與分娩前、產(chǎn)后遠(yuǎn)期的HBV DNA、ALT具體數(shù)值兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，詳見(jiàn)表2。

4.嬰幼兒發(fā)育與健康:47例嬰幼兒隨訪時(shí)間均已超過(guò)7個(gè)月，其中31例隨訪至12個(gè)月，18例隨訪到24個(gè)月，5例已隨訪滿36個(gè)月，最長(zhǎng)1例隨訪39個(gè)月，經(jīng)當(dāng)?shù)貎和＝〔块T檢測(cè)，發(fā)育正常，未見(jiàn)不良健康情況。

總之，小學(xué)語(yǔ)文教學(xué)中“兒童視野”的運(yùn)用，不僅僅“師生關(guān)系”的調(diào)節(jié)劑，更是學(xué)生學(xué)習(xí)、教師進(jìn)步的奠基石。用兒童視野看世界，能夠收獲不同的感受、能夠看到不同的風(fēng)景。每個(gè)孩子的想法不同，更需要教師耐心傾聽(tīng)，會(huì)對(duì)自己的教學(xué)，乃至日后的工作有非常大的幫助。

現(xiàn)在有許多人提倡為孩子開戶投資基金，甚至是購(gòu)買股票，但是卻忽略了讓孩子參與。家長(zhǎng)們可以先和孩子們玩一些“大富翁”的游戲，從游戲中建立起對(duì)投資的初始印象。然后介紹給孩子簡(jiǎn)單的投資知識(shí)，譬如帶著他們?cè)陔娔X前查看基金的凈值，簡(jiǎn)單地告訴他們凈值漲跌對(duì)自己的財(cái)富會(huì)有什么影響。對(duì)股票熟悉的家長(zhǎng)，還可以選擇一些孩子們知曉的公司股票，可以陪孩子一起注意所投資公司的相關(guān)信息消息，讓他們知道，哪些信息會(huì)促使其股票漲價(jià)或跌價(jià)，以及對(duì)所投資的錢會(huì)有何影響等，在潛移默化中，自然就學(xué)會(huì)一些簡(jiǎn)易的股票投資原則。

他回憶說(shuō)當(dāng)年我媽也是扒鍋街的一朵花，腰細(xì)得像水蛇，那時(shí)候瘦是沒(méi)福氣啊，所以婚后我媽的腰就從水蛇變成了水桶，老爹說(shuō)，那是他最大的成就。

2.新生兒一般情況:47例孕婦共娩出新生兒47例(流產(chǎn)1例、雙胎1例)，男性27例，女性20例，出生時(shí)體重2200～3900g(中位數(shù)3200g)，身長(zhǎng)44～57cm(中位數(shù)48cm)，Apgar評(píng)分8～10分，未見(jiàn)到顱內(nèi)出血、發(fā)育異?；蚧蔚炔l(fā)癥。

討 論

2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)一般人群HBV表面抗原(HBV surface antigen，HB-sAg)攜帶率為7.18%，約35%～50%是由母嬰傳播引起。目前阻斷母嬰傳播最好的方法是聯(lián)合免疫接種，但對(duì)于HBV DNA載量比較高的患者，乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的免疫失敗率仍有10%～30%，孕期HBV DNA高水平是母嬰傳播的高風(fēng)險(xiǎn)因素［5］。另外，合并慢性HBV感染的孕婦，在妊娠期由于內(nèi)源性激素分泌增加，肝臟負(fù)擔(dān)加重，易引起肝炎活動(dòng)，嚴(yán)重者甚至發(fā)生失代償或肝功能衰竭、產(chǎn)后大出血等危及生命，胎兒可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、新生兒死亡等嚴(yán)重后果［6］。故在妊娠期要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，一旦出現(xiàn)異常需及時(shí)處理。部分孕婦常規(guī)的保肝對(duì)癥治療效果不佳，此時(shí)抗病毒治療能有效地控制病情。

表2 LDT治療前后HBV DNA、ALT定量分析(±s)

表2 LDT治療前后HBV DNA、ALT定量分析(±s)

不同時(shí)期 n HBV DNA(log10拷貝/毫升) ALT(U/L)治療前 47 6.81±1.72a b 231±105d e分娩前 47 2.93±0.78c 60±29f遠(yuǎn)期47 2.22±0.80 31±10

不同時(shí)期 HBV DNA水平比較:a治療前與分娩前比較，t=14.084，P ＜0.001;b治療前與遠(yuǎn)期比較，t=16.588，P ＜0.001;c分娩前與遠(yuǎn)期比較，t=4.356，P＜0.001;不同時(shí)期ALT水平比較:d治療前與分娩前比較，t=10.762，P＜0.001;e治療前與遠(yuǎn)期比較，t=13，P＜0.001;f分娩前與遠(yuǎn)期比較，t=6.481，P ＜0.001

目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的抗病毒藥物共有兩大類:干擾素和核苷(酸)類似物，只有替比夫定是中國(guó)批準(zhǔn)上市治療慢性乙型肝炎的唯一妊娠B級(jí)藥物，是一種人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV DNA多聚酶藥物，可迅速抑制病毒，獲得較高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，并有效改善肝臟組織學(xué);對(duì)HBV DNA的聚合酶具有特異性抑制作用，而對(duì)人類DNA聚合酶或其他類病毒的活性沒(méi)有影響。毒理學(xué)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明其無(wú)致癌性、致畸性、致突變性，亦無(wú)線粒體毒性［1］，但目前關(guān)于其在治療妊娠合并慢性HBV感染引起的各型肝病方面的臨床研究很少。

本組觀察了47例慢性HBV感染孕婦，在妊娠早、中、晚各個(gè)時(shí)期應(yīng)用替比夫定抗病毒治療，分娩前HBV DNA檢測(cè)不到率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為89.4%和17.0%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為10.6%，ALT復(fù)常率為87.2%，有效地控制了肝炎活動(dòng)，確保了妊娠期安全。眾所周知，肝硬化和重型肝炎病情重，妊娠后更易出現(xiàn)各種并發(fā)癥、肝功能失代償和肝功能衰竭，母嬰病死率高。本組2例慢性重型乙肝和3例乙肝肝硬化孕婦及時(shí)應(yīng)用替比夫定抗病毒和保肝支持對(duì)癥治療，病情得到了很好控制，挽救了孕婦生命，有較重大意義。1例孕早期發(fā)病的重型肝炎在孕26周時(shí)出現(xiàn)胎膜早破導(dǎo)致流產(chǎn)，另外1例孕中期發(fā)病的重型肝炎于孕32周出現(xiàn)宮縮引起早產(chǎn)，1例慢乙肝雙胎孕34周時(shí)早產(chǎn)，早產(chǎn)兒均存活，其余足月生產(chǎn)，無(wú)畸形、死胎、新生兒窒息、產(chǎn)后大出血發(fā)生，母嬰并發(fā)癥較有關(guān)報(bào)道明顯減少［6］。所有新生兒7個(gè)月時(shí)檢測(cè)ALT正常，HBsAg、HBeAg均陰性，并可測(cè)得乙肝表面抗體，保護(hù)率達(dá)100%，高于一些報(bào)道［7］，可能有以下原因:本組患者都為活動(dòng)性乙肝，在免疫清除期應(yīng)用LDT，應(yīng)答好;部分患者在妊娠早中期使用LDT，故在分娩前HBV DNA已基本轉(zhuǎn)陰，傳染性顯著降低。對(duì)新生兒進(jìn)行隨訪最長(zhǎng)的已滿39個(gè)月未見(jiàn)發(fā)育異常情況，母親分娩后繼續(xù)治療，病情穩(wěn)定，中位治療時(shí)間18.3個(gè)月時(shí)，HBV DNA檢測(cè)不到率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為95.7%、27.7%、23.4%，肝功能全部恢復(fù)正常，定期復(fù)查腎功能、肌酸激酶、血常規(guī)、尿常規(guī)無(wú)異常。

綜上所述，替比夫定用于各個(gè)妊娠期的慢性HBV感染引起的各型肝病患者，能快速降低HBV DNA水平，有效控制乙肝活動(dòng)，有助于降低母嬰并發(fā)癥，阻斷乙肝病毒的宮內(nèi)傳播，對(duì)孕產(chǎn)婦及胎兒獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。但由于病例數(shù)較少，尚需大樣本研究及遠(yuǎn)期隨訪進(jìn)一步證實(shí)。

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