邱振偉 溫端改 浦金賢 平季根 樊彩斌 陸 勇

Paget病(Paget's disease，PD)又稱濕疹樣癌。它分為乳腺 Paget病(mammary Paget's disease，MPD)和乳腺外 Paget病(extramammary Paget's disease，EMPD)兩類。EMPD常發(fā)生在陰莖陰囊部位，惡性程度較低的表皮內腺癌，臨床極易誤診為陰囊皮膚慢性濕疹。有關其組織發(fā)生、病理特征、診斷治療和預后早已引起廣泛的關注?，F(xiàn)就筆者醫(yī)院2007年1月～2011年7月收治的17例陰囊Paget病患者的臨床資料進行分析總結，結合文獻復習，對其臨床特征，病理及治療方法進行了探討，以提高對本病的認識，早期診斷以提高治愈率。

資料與方法

1.臨床資料:筆者醫(yī)院共17例，年齡53～84歲，平均年齡74.3歲。

2.臨床表現(xiàn):①陰囊瘙癢:本組中有15例患者主訴陰囊瘙癢，2例因陰囊皮膚斑片狀發(fā)紅;②濕疹樣改變，部分患者伴有皮下結節(jié)或皮膚發(fā)硬;③術前治療情況:10例患者在確診為陰囊Paget病前，曾多次到皮膚科就診過，給予“達克寧、PP粉等”治療。17例患者確診前病史平均5.1年(2個月～10年)。術前腹盆腔B超及CT都提示未見明顯異常。

3.診斷:本組中有15例行術前活檢，其中有8例在外院活檢有7例在筆者醫(yī)院活檢提示陰囊Paget病，鏡下發(fā)現(xiàn)典型的Paget細胞，細胞大而圓，胞質透明，核大、核仁清楚、核分裂像易見，真皮層可見數(shù)量不等的淋巴細胞和漿細胞浸潤。可能與取材大小及深淺有關，術前病理無明確分期。

4.治療:本組17例均行陰囊病灶局部擴大切除術，術前標記好手術區(qū)域，切除范圍超過病灶2～3cm，深達深筋膜。其中2例行陰囊病灶局部擴大切除術+皮膚缺損處植皮術，1例行陰囊病灶局部擴大切除術+左腹股溝淋巴結清掃。17例術中均取切緣四周4個可疑點處的組織送快速病理，術中快速病理均提示切緣陰性，但術后常規(guī)病理提示有2例切緣陽性，未再行手術治療。本組中A1期和A2期各1例因病灶范圍較大，面積大約15cm×10cm和14cm×9cm，術中選擇股外側部皮膚作為供皮區(qū)，游離皮片四周縫合，采用局部加壓使皮片和創(chuàng)面緊密接觸。

結 果

術后病理提示:10例A1期，陰囊Paget病僅侵及表皮內，未侵及真皮層，未見合并汗腺癌，6例A2期，其中1例伴汗腺導管內癌，1例伴真皮及皮下浸潤，1例僅侵及表皮內，1例B期，陰囊Paget病伴真皮及皮下浸潤，左腹股溝淋巴結見癌轉移1/12，未侵犯神經及血管，被膜外無侵犯。隨訪期6～54個月，平均隨訪時間32.4個月。1例B期腹股溝淋巴結陽性者術后1個月在筆者醫(yī)院腫瘤科行化療，連續(xù)3次/月，全身轉移后行放化療治療，術后2年因全身轉移死亡。17例行局部擴大切除術后，其中有14例至今未再復發(fā)，有1例切緣陽性患者及1例伴汗腺導管內癌和1例真皮及皮下浸潤者復發(fā)，再次行陰囊病灶局部擴大切除術，術后至今6～18個月未在復發(fā)。

討 論

1.流行病學:1889年Crocker在描述一組發(fā)生于陰莖和陰囊的形態(tài)學和組織學相似的病變時，首次提出Paget病這個名稱，1901年Dubreuilh報道了首例發(fā)生于外陰的Paget病。陰囊Paget病是Paget病發(fā)生在乳腺外的一種類型，臨床少見。由于本病發(fā)病部位隱諱，患者不愿告知他人，常易誤診為陰囊皮膚慢性濕疹［1］。EMPD的發(fā)病率比MPD低，大約占皮膚Paget病的6.5%，65～70歲之間高發(fā)，其中90%的患者＞50歲。有文獻報道，歐美EMPD患者中，女性多于男性，而亞洲人群則好發(fā)于男性，女性少見［2］。本組17例病人全是50歲以上男性。

2.EMPD臨床病理特征:EMPD好發(fā)于大汗腺分布豐富的比較隱匿區(qū)域。女性外陰是最常見的好發(fā)部位，男性病變常始發(fā)于陰囊、陰莖，可以蔓延到腹股溝或和腹部，可伴腹股溝淋巴結腫大，11%的患者與前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、輸尿管癌、腎癌并存。本組17例患者均未發(fā)現(xiàn)其他部位的腫瘤，可能與病例少有關。初始的病變部位常常伴有紅斑、糜爛或和瘙癢感，常被誤診為慢性皮炎、濕疹或股癬［3］。關于Paget病的發(fā)病機制目前尚不十分清楚，多數(shù)認為與大汗腺的腺癌有關。EMPD的起源目前仍有爭論，多數(shù)學者認為，EMPD中的Paget細胞有3種來源:一是源自表皮下方的頂漿分泌性腺癌或外分泌腺性腺癌，特別是汗腺癌;二是源自多潛能胚芽細胞，這些細胞不僅能向頂泌汗腺分化，還可向外分泌腺分化;三是源自伴發(fā)的同時性或異時性鄰近內臟器官癌腫向表皮內擴散所致。EMPD經常被認為是慢性皮炎，應用局部治療無效果并加重后，再做組織病理學檢查而確診的。目前證據(jù)表明EMPD是不同基因的，至少包括兩種不同的發(fā)病機制，臨床分為原發(fā)EMPD及繼發(fā)EMPD或內胚層型EMPD。Zeng等對12例EMPD進行免疫組化研究發(fā)現(xiàn):皮膚型EMPD主要顯示CK20-/CDX2-/GCDFP15+/HER2+，內胚層型 EMPD主要顯示CK20+/CDX2+/GCDFP15-/HER2-，而無論何種分型的EMPD對CK7都有表達。有文獻報道CK7免疫熒光染色在診斷Paget病方面有重要意義，且推測CK7在小病灶EMPD的手術切緣評估方面有重要價值［4］。所以在EMPD的鑒別診斷中除注意臨床及組織學特點外，必要時還可采用免疫組化染色進行鑒別。

3.陰囊Paget病的治療:關于陰囊Paget病的分期，按照Ray［5］提出的4期分期法評估陰囊Paget病的分期:A期有兩個亞型，A1期病變局限于陰囊，A2期局部病變擴展，侵犯鄰近結構(陰莖、會陰、睪丸或精索等);B期有區(qū)域淋巴轉移但可切除或存在可切除的區(qū)域淋巴結轉移;C期有區(qū)域淋巴結轉移病變，已不能切除;D期有遠隔轉移(超過區(qū)域淋巴結)。目前國內外治療陰囊Paget病的方法有以下幾種:(1)手術:由于本病病變界限不清楚并放化療效果不佳，治療上以早期病灶的手術切除作為首選治療方法。但局部較高的復發(fā)率是該病的重要特點之一，雖然陰囊Paget病病程進展緩慢，極易誤診而延誤病情，造成多發(fā)生淋巴結轉移或局部浸潤，血行轉移較少見。筆者認為影響該病復發(fā)的因素主要有以下3點:①術后的病理提示病變的浸潤程度及是否有淋巴結轉移。A2期患者中有2例且有浸潤性病變者均復發(fā)，復發(fā)率為33.3%，A1期中有1例復發(fā)，復發(fā)率10%，明顯發(fā)現(xiàn)浸潤程度越深甚至轉移者，更容易復發(fā)。A期患者中病理提示僅侵及表皮內者，復發(fā)率為0;②自發(fā)病到確診的病史長短。本組17例，平均病史5.1年(2～120個月)，1～24個月病史者1例，24～60個月病史者10例，60～120個月病史者6例，首次術后復發(fā)3例中，病史分別為72個月(A2)，90個月(A2)，39個月(A1)，24～60個月病史術后復發(fā)率10%，60～120個月病史術后復發(fā)率33.3%，由此可見病史越長術后復發(fā)的幾率就越大。筆者認為臨床醫(yī)師應提高對本病的認識和警惕性，凡陰囊皮炎或濕疹經積極治療1～2個月仍不愈者應盡早的行病理活檢，及早的診斷，縮短選擇患者的病程，選擇合適的手術方式，提前控制病情的惡化，是降低復發(fā)率，提高患者預后的關鍵;③手術切除邊緣的陽性率。本組17例，術后切緣陽性者2例，復發(fā)1例，復發(fā)率為50%，切緣陰性復發(fā)率為13.3%。可見前者復發(fā)率大于后者，考慮可能與切除范圍不夠，局部殘留部分腫瘤組織殘留。筆者醫(yī)院行陰囊病灶局部擴大切除病變所累及區(qū)域的皮膚及皮下，深達深筋膜，切除范圍超過病灶2～3cm。由于病變經常超出肉眼所見的范圍，故即使廣泛切除，以后仍可復發(fā)。本組術中17例快速病理提示陰性，術后提示2例切緣陽性，1例復發(fā)，復發(fā)率50%，可考慮切除范圍超過病灶5cm，并且術中多點送快速病理，通過CK7免疫熒光染色，盡可能地減少切緣的陽性率。A2期的患者中復發(fā)的2例都是有浸潤性病變者，可考慮外陰根治術。本研究病例少，還需要進一步的研究證實以上的觀點。有相關報道，若病變范圍較大，行病變部位切除后，殘留陰囊皮膚無法覆蓋創(chuàng)面或縫合后傷口張力過大，應采用游離植皮或選擇臨近皮膚轉移皮瓣或島狀皮瓣覆蓋創(chuàng)面。本組中有2例患者累及陰莖和陰囊旁大部或全部者，術中選擇股外側部皮膚作為供皮區(qū)，游離皮片四周縫合，采用局部加壓使皮片和創(chuàng)面緊密接觸，提高皮片成活率，植皮皮膚一期成活。(2)鈥激光治療:鈥激光對淺層組織可造成0.4mm的切割與氣化，其熱損傷深度可達0.5～1.0mm，還有凝固止血的效果。目前國內已開始用其來治療陰囊Paget病［6］。(3)Mohs顯微外科技術(Mohs micrographic surgery，MMS):是一種在最大保留正常組織的前提下完整切除腫瘤組織的外科手術，被廣泛應用于高風險和高復發(fā)率的腫瘤。Mohs外科醫(yī)生通過冷凍切片來保證腫瘤組織最大化的完整性切除，降低腫瘤的復發(fā)率。目前國外提倡在冷凍切片CK7免疫熒光染色的幫助下進行MMS手術，能顯著降低 Paget病的切緣陽性率和復發(fā)率［7］。(4)局部應用5%咪喹莫特乳膏可能對某些病例有效［8］。(5)對于晚期腫瘤不能行手術治療者，可行局部放化療或外涂5%咪喹莫特乳膏(imiquimod，一種新型免疫調節(jié)劑)以緩解癥狀。

4.陰囊Paget病的預后:陰囊Paget病的預后與腫瘤的浸潤深度明顯相關［9］，一般認為原位損害無深部浸潤及淋巴結轉移、行擴大切除術且切緣陰性的陰莖陰囊Paget病復發(fā)率較低，較少發(fā)生轉移，預后良好。本組研究結果也證實了上述觀點。有研究認為，無論切緣陰性還是陽性，對采用根治療法的患者(尤其是并發(fā)惡性腫瘤的患者)應重視對其進行長期隨訪［10］。本組研究表明病理無浸潤性病變的A1、A2期陰囊Paget病且病史短者行陰囊病灶局部擴大切除術預后良好，且對于A期病變術后切緣陽性復發(fā)者，一旦確診立即行陰囊病灶局部擴大切除治療，可獲得較好的預后。

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