鄭香春，李淑芳，劉金民

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院急診科，北京 100078）

柴貝止癇湯單藥及合并用藥治療難治性癲癇臨床觀察*

鄭香春，李淑芳，劉金民

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院急診科，北京 100078）

[目的]觀察單藥及添加柴貝止癇湯對難治性癲癇（IE）的臨床效果與安全性。[方法]采用開放性自身對照試驗的方法，對確診的10例IE患者采用柴貝止癇湯單藥治療、21例IE患者采用添加柴貝止癇湯治療，經(jīng)12周治療后進(jìn)行評價，觀察周期為2011年1—10月。按常規(guī)計算有效率。并進(jìn)行臨床觀察和實驗室檢查。[結(jié)果]按例數(shù)分析，全部31例IE患者，同治療前比較總有效率為45.16%，其中單藥治療組總有效率為50%，添加治療組總有效率為42.86%。按發(fā)作類型分析（46例次），單藥治療組及添加治療組IE發(fā)作總有效率分別為58.33%和41.18%，對各型癲癇發(fā)作的總有效率：單純部分性發(fā)作分別為50%和30%，復(fù)雜部分性發(fā)作分別為40%和50%，部分發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作分別為75%和50%，全面性發(fā)作分別為100%和25%。各型癲癇發(fā)作的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不良反應(yīng)為輕至中度，耐受性良好。[結(jié)論]柴貝止癇湯治療難治性癲癇是安全有效的方法之一。

柴貝止癇湯；難治性癲癇；療效

癲癇是神經(jīng)科常見病、多發(fā)病，一般認(rèn)為，經(jīng)過正規(guī)的一線抗癲癇藥物治療，約有80%的患者能夠獲得滿意的控制，但是仍約有20%的患者繼續(xù)發(fā)作而成為難治性癲癇（IE）。因此，尋找新的抗癲癇藥物（AEDs）是臨床醫(yī)師和藥理學(xué)家的目標(biāo)。筆者自2011年1—10月開展了柴貝止癇湯治療難治性癲癇患者的自身對比、開放性臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例來源 2011年1—10月于北京天壇醫(yī)院癲癇中心、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院就診的癲癇患者。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡4～65歲。2）符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇和癲癇綜合征的國際分類方法。3）影像學(xué)及臨床排除急性感染、中毒、代謝、顱內(nèi)占位性病變（如腫瘤和寄生蟲）、血管畸形或其他顱內(nèi)變性疾病等。4）病程中正規(guī)服用過多種傳統(tǒng)AEDs，血藥濃度測定在治療范圍，仍每月發(fā)作≥4次。5）排除顱內(nèi)占位性病變及其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。6）無嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病、精神病或嚴(yán)重智能障礙。7）無長期服用任何其他藥物史。8）征得患者或其親屬同意。9）未用任何抗癲癇藥物者入選單藥治療組。10）目前正在應(yīng)用正規(guī)抗癲癇藥物者入選柴貝止癇湯作為添加藥物治療組。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非癲癇發(fā)作者。2）有惡性病變者。3）有進(jìn)行性或變性疾病者。4）3個月內(nèi)服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制劑、維生素C，以及長期服用抗酸劑或鈣劑或可能導(dǎo)致腎結(jié)石的藥物者。5）正在妊娠、研究中可能妊娠的婦女或哺乳婦女。6）接受其他試驗用藥者。7）正在服用其他中成藥治療癲癇的患者。8）不能按時服藥、隨診和正確填寫觀察日記者。

1.1.4 病例資料 依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，入選31例。31例患者均經(jīng)臨床及腦電圖檢查證實，均符合IE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均除外醫(yī)源性癲癇。無失訪、退出及自行停藥病例。1）性別：男 15例，女 16例。2）年齡：4～45歲（平均 19.87 歲）。3）病程：3個月～21 a（平均 7.29 a）。4）發(fā)作頻率：入組前3月內(nèi)發(fā)作頻率12～1 690次（平均175.06次）。5）用藥情況：入組前曾用抗癲癇藥物者21例（卡馬西平4例，丙戊酸3例，苯巴比妥2例，托吡酯2例，拉莫三嗪1例，卡馬西平＋拉莫三嗪1例，卡馬西平＋托吡酯1例，卡馬西平＋丙戊酸＋苯巴比妥2例，卡馬西平＋拉莫三嗪＋氯硝西泮1例，丙戊酸＋托吡酯1例，丙戊酸＋氯硝西泮1例，苯妥英鈉＋氯硝西泮1例，丙戊酸＋拉莫三嗪＋托吡酯＋氯硝西泮1例），未曾接受AED者10例。6）入組患者發(fā)作類型：按照1981年國際抗癲聯(lián)盟制定的癲癇和癲癇綜合征的國際分類方法，其中簡單部分性發(fā)作（SP S）2例，復(fù)雜部分性發(fā)作（CP S）10例，部分性繼發(fā)全面發(fā)作（SGT C）3例，全面性強直－陣攣發(fā)作（GTCS）5 例，SPS＋CPS 為 2 例，SPS＋SGTC 為4例，CPS＋SGTC 為1例，SPS＋CPS＋SGTC 為 4例。

1.2 治療方法 將柴貝止癇湯（采用中藥免煎顆粒）作為單藥或添加藥物口服給藥。每日2次，12周為1個療程。

1.3 療效觀察及用藥安全評估 1）基礎(chǔ)期：指用藥前3個月，觀察記錄癲癇發(fā)作情況。2）用藥期：12周。本入組患者到有效劑量后12周，與基礎(chǔ)期比較。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：1）控制發(fā)作：發(fā)作減少100%。2）顯效：發(fā)作減少在75%～99%。3）有效：發(fā)作減少在50%～74%。4）無效：發(fā)作減少≤50%。5）惡化：發(fā)作增加≥25%。本組患者在治療開始時查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，3個月后復(fù)查1次，在用藥全過程中觀察不良反應(yīng)并做記錄。

不良反應(yīng)分級：根據(jù)不良反應(yīng)輕重分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，Ⅰ級（輕度）表示對學(xué)習(xí)生活無影響，Ⅱ級（中度）表示對學(xué)習(xí)生活有影響，Ⅲ級（重度）表示要住院治療。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析 按例數(shù)分析，顯效5例（含1例控制），有效9例，無效16例，惡化1例，總有效率45.16%。按發(fā)作類型分析（46例次），由表1可見柴貝止癇湯對各類型發(fā)作均有一定療效，其中單藥治療組顯效3例次（含1例次控制），有效4例次，無效5例次，惡化0例次，總有效率為58.33%。添加治療組由表2可見顯效7例次，有效7例次，無效19例次，惡化1例次，總有效率為41.18%。兩種用藥方式與療效關(guān)系見表3。

2.2 不良反應(yīng) 單藥治療組10例中有1例（10%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，添加治療組21例中有3例（14.28%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，為疲乏、頭昏、頭痛、嗜睡、流感樣癥狀、激惹、多動、激動等。與劑量不相關(guān)，大多為輕度、中度，停藥后消失。全部病例在觀察期間均未見血壓、呼吸、脈搏、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查異常。

3 討論

中藥復(fù)方柴貝止癇湯是由《醫(yī)學(xué)心悟》定癇丸加減化裁而成，并吸收、繼承了王永炎院士、任繼學(xué)教授臨床經(jīng)驗，主要由柴胡、天麻、浙貝母、石菖蒲、牡蠣和地龍6味中藥組成，已在臨床應(yīng)用多年，主要功效是疏肝理氣，化痰熄風(fēng)、醒神開竅。方中柴胡味苦辛、性微寒，歸肝、膽經(jīng)，輕清上行，宣透疏達(dá)，能條達(dá)肝氣而疏肝解郁，使全身氣機通暢，氣血條達(dá)，肝風(fēng)易止，痰郁得散，為君藥。天麻性味甘平，歸肝經(jīng)，熄風(fēng)止痙，平肝潛陽，用治驚風(fēng)抽搐、風(fēng)痰上擾之證，不論寒熱證，既可熄內(nèi)風(fēng)，亦可定外風(fēng)，乃風(fēng)藥中之潤劑，治風(fēng)病之圣藥。浙貝母苦寒，化痰清熱散結(jié)之功較優(yōu)，解痰火郁結(jié)之證，與天麻共為臣藥，熄風(fēng)止痙，化痰軟堅散結(jié)。牡蠣咸、微寒，歸肝腎經(jīng)，育陰潛陽以熄風(fēng)止痙，咸寒軟堅以散痰火之郁結(jié)；地龍咸寒，清熱熄風(fēng)定驚，攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛，治壯熱驚癇、抽搐等證，助柴胡、天麻、浙貝母加強熄風(fēng)止痙、軟堅散結(jié)之功效，共為佐藥。石菖蒲辛溫芳香開竅，寧心安神，且具化濕、豁痰、辟穢之效。方中用其引藥入腦絡(luò)，并制他藥之寒涼，兼為佐使。諸藥合用，共奏疏肝理氣、化痰熄風(fēng)、解毒通絡(luò)、醒神開竅之功。該復(fù)方在臨床應(yīng)用中對癲癇包括IE的行為學(xué)指標(biāo)具有明顯的改善作用。近年來實驗室采用難治性癲癇動物模型，從行為學(xué)和病理組織學(xué)方面對于該復(fù)方療效進(jìn)行了初步觀察，證明它對IE確實有一定的療效，能減少發(fā)作次數(shù)，降低發(fā)作嚴(yán)重程度和對神經(jīng)元的損害程度?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為柴胡總皂苷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用，拮抗咖啡因和去氧麻黃堿的中樞興奮作用，并可能因阻止腦內(nèi)γ－氨基丁酸（GABA）下降，抑制大腦皮質(zhì)的異常放電，減少大腦中樞對外來刺激的敏感性，從而達(dá)到治療癲癇的目的。柴胡皂苷有抑制鈣離子-鉀離子-三磷酸腺苷（Na+-K+-ATP）酶活性的作用，可非競爭性地與Na+-K+-ATP酶結(jié)合而影響酶與K+的特異性結(jié)合，從而使鈉泵失去作用，鈉通道失活，Na+內(nèi)流受阻，去極化過程受到抑制，不能形成峰電位，使發(fā)作性去極化漂移（PDS）無法完成，這樣就無法產(chǎn)生癲癇放電，起到了治療癲癇的作用。天麻中的有效成分香英蘭醇可提高腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)如多巴胺、5－羥色胺的濃度而起到抗驚厥、提高癇閾、控制癲癇發(fā)作的作用。浙貝母有中樞抑制作用，浙貝母堿和去氫浙貝母堿可以減少小鼠的自發(fā)活動，并能對抗咖啡因所致的活動次數(shù)增加。石菖蒲的主要成分揮發(fā)油具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥之效，且對神經(jīng)元具有明顯的保護(hù)作用。牡蠣含有大量鈣離子（Ca2+），增加Ca2+濃度，能使神經(jīng)細(xì)胞興奮性減弱，從而達(dá)到治療癲癇的目的?，F(xiàn)已證實，Ca2+、鎂離子（Mg2+）鹽類有一定的抗驚厥作用，對兒童尤為明顯。目前研究表明難治性癲癇患者腦內(nèi)多藥耐藥蛋白高表達(dá)可能是其臨床難治的原因之一[1-3]。

表1 柴貝止癇湯單藥治療各型癲癇發(fā)作的療效Tab.1 Theefficacy of various typesof epileptic seizures treated with ChaibeiZhixian decoction 例次

表2 柴貝止癇湯作為添加藥物治療各型癲癇發(fā)作的療效Tab.2 The efficaey of various typosof epileptic seizurs treated with ChaibeiZhixian decoction asadding drug

表3 療效和用藥方式的關(guān)系Tab.3 The relationship between efficacy andmethodsof medication 例

本組柴貝止癇湯治療總有效率為45.16%，且治療各型癲癇發(fā)作均有效。柴貝止癇湯治療后患者癲癇發(fā)作程度、持續(xù)時間均有所減輕，說明良好的療效是柴貝止癇湯本身的作用而不是由于添加柴貝止癇湯提高了基礎(chǔ)抗癲癇藥的療效，也為以后對添加治療組完全無發(fā)作患者轉(zhuǎn)換成柴貝止癇湯單藥治療提供了依據(jù)。

兩組均顯示柴貝止癇湯不良反應(yīng)較少且不嚴(yán)重，多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，持續(xù)2～4周后大多數(shù)患者（93.55%）自行消失，少數(shù)（6.45%）通過減量消失。本組患者在治療前后全部進(jìn)行了血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能檢查，未發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)及肝腎功能損害。

課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，IE的證候分布以肝郁氣滯、風(fēng)痰閉竅的證候表現(xiàn)突出，臟腑辨證多定位在肝、腦，病理因素主要以郁、風(fēng)、痰為主[4-5]。在臨床中從郁、從風(fēng)、從痰論治，以中藥復(fù)方柴貝止癇湯辨證治療收到了較好的療效。已觀察到柴貝止癇湯對難治性癲癇大鼠的行為功能學(xué)等方面有良好的改善作用，可以減輕發(fā)作次數(shù)、降低發(fā)作嚴(yán)重程度和對神經(jīng)元的損害程度，并已篩選出柴貝止癇湯干預(yù)難治性癲癇大鼠的有效劑量，同時筆者的初步研究表明中藥復(fù)方柴貝止癇湯具有一定的抑制P-糖蛋白/多藥耐藥基因MDR1（P-gp/MDR1）的藥物轉(zhuǎn)運泵的功能，可以下調(diào)P-gp/MDR1的表達(dá)。目前癲癇發(fā)病機制目前尚未完全闡明，也缺乏理想的根治手段，西醫(yī)治療中，使用AEDs是最常用和最重要的治療方法。雖然目前已有的20多種AEDs對70%～80%的癲癇發(fā)作能夠很好的控制，但仍有約25%的癲癇患者對AEDs耐藥，且隨用藥時間加長，耐藥性也會逐漸增加，最終成為難治性癲癇，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。且西藥長期服用有明顯的毒副作用，也限制了其在癲癇治療中的使用。尋求中醫(yī)藥治療方法或者聯(lián)合中醫(yī)藥治療手段，并深入研究其作用機制，是中國癲癇研究的優(yōu)勢和可能的突破口。

柴貝止癇湯由于其獨特的抗癲癇機制、高效且安全的臨床效果而成為最有前景的抗癲癇藥物之一。本研究結(jié)果表明，柴貝止癇湯治療難治性癲癇近期療效較好，對各種類型癲癇發(fā)作均有效，口服安全，耐受性好，可以單藥治療或添加治療，但有待進(jìn)一步追蹤隨訪及擴(kuò)大病例數(shù)。

[1]Tishler DM,Weinberg KI,Hinton DR,etal.MDR-1 Gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy[J].Epilepsia,1995,36(1):1-6.

[2]PartridgeWM,Golden PL,Kang YS,etal.Brainmicrovascularand astrocyte localization of P-glycoprotein[J].JNeurochem,1997,68(3):1278-1285.

[3]Pamela LG,William MP.Brainmicrovascular P-glycoprotein and a revisedmodelofmultidrug resistance in brain[J].Cellularand MolecularNeurobiology,2000,20(2):165-181.

[4]鄭香春，劉金民.癲癇中醫(yī)證候規(guī)范化研究的思路和方法探析[J].中西藥學(xué)報，2008，36(1)：1-5.

[5]劉金民，黃 斌.難治性癲癇的中醫(yī)臨床研究思考[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1999，22（4）：70－72.

Clinicalobservation of singleusing ChaibeiZhixian decoction and combinedmedication on intractableepilepsy

ZHENGXiang-chun,LIShu-fang,LIU Jin-min
（Emergency Department,Dongfang HospitalAffiliated ofBeijing University of TCM,Beijing100078,China）

[Objective]To study clinical curative effectand safety ofsingle using Chaibei Zhixian decoction and combinedmedication on intractable epilepsy.[Methods]Usingmethod of the open selfcontrol test,the 10 diagnosed casesof IE patientswere treated with single using ChaiBeiZhixian decoction,and the 21 patientswith were teated by combinedmedication with ChaiBei Zhixian decoction,after 12 weeks of treatment to evaluate,observation period from January 2011 to October 2011 in order to calculate effective rate,and carry on clinicalobservation and laboratory examination.[Results]Analysis according to case number,all31 casesof IE patients compared with before treatment,the totaleffective ratewas45.16%.The totaleffective rate of the single using ChaibeiZhixian decoction group was50%.The totaleffective rate ofcombinedmedication group was42.86%.Analysisaccording to seizure types(46 cases),the totaleffective rate of the single treatmentgroup and combinedmedication treatmentgroup were 58.33%and 41.18%;the totaleffective rate ofseizure types:the effective rate of topiramate in simple partial seizure were 50%and 30%respectively,complex partial seizure were 40%and 50%respectively;secondary generalized seizurewere 75%and 50%respectively,and generalized seizure were 100%and 25%respectively.The curative effect different of various types of epileptic seizures had no significance.Adverse reactions wasmild to moderate,well tolerated.[Conclusion]ChaibeiZhixian decoction in treating refractory epilepsy isa safe and effectivemethod.

ChaibeiZhixian decoction;intractable epilepsy;curative effect

R742.1

A

1672-1519（2012）03-0224-04

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題項目（2009JYB22-JS092）。

鄭香春（1978-），女，主治醫(yī)師，博士，主要研究方向為中醫(yī)內(nèi)科腦病。

劉金民。

2011-11-26）