王兆星,馬 清,陳海平

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心老年腎病科,北京 100050）

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展,放射診斷技術(shù)、介入治療技術(shù)的廣泛應(yīng)用,血管內(nèi)造影劑的使用頻率和劑量不斷增加,導(dǎo)致造影劑腎病（contrast-induced nephropathy,CIN）的患病率不斷上升。CIN是血管內(nèi)使用造影劑后較為嚴重的并發(fā)癥,導(dǎo)致患者的住院時間延長,增加患者的治療費用,且死亡率高,近1/3需行血液透析治療的患者在治療期間死亡[1,2]。老年患者常合并高齡、慢性腎病、糖尿病、高血壓等多種CIN危險因素[3],是CIN的高危人群。但傳統(tǒng)CIN的診斷指標血清肌酐（serum creatinine,SCr）對老年患者急性腎損傷不敏感,易受多種因素影響。本研究旨在將老年患者造影前后SCr及血清胱抑素C（cystatin C,CysC）的變化進行對比分析,探討更適用于老年造影劑腎損害的診斷指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2010年5月至2011年2月于北京友誼醫(yī)院醫(yī)保中心及心內(nèi)科接受胸腹部增強 CT造影、冠脈造影等各種血管造影檢查的年齡≥60歲患者 41例。排除入組前已存在急性腎損傷,急性心肌梗死,急慢性感染,慢性心力衰竭,進行規(guī)律血液透析,造影劑過敏,最近 1周曾行造影劑檢查以及順應(yīng)性差的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料獲取 入選患者術(shù)前檢測SCr,術(shù)后2 h，24 h，48 h及72 h復(fù)查。入選患者均留取術(shù)前及術(shù)后2 h，24 h，48 h及72 h的血清及尿液樣本,以3000轉(zhuǎn)/min離心20 min后取上清液,放置在－80℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患者血清CysC、中性粒細胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lpipocalin,NGAL）及尿液NGAL和腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1,KIM-1）的含量。檢測試劑盒為美國RB公司產(chǎn)品。所應(yīng)用造影劑碘普羅胺,商品名優(yōu)維顯,為非離子型低滲性造影劑,由拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn)。

1.2.2 傳統(tǒng)CIN診斷標準 為Margulies等1992年提出并一直被廣泛應(yīng)用,定義 CIN為排除了其他腎臟損害因素,在靜脈注射造影劑后48～72h內(nèi)發(fā)生的急性腎功能減退,以SCr較造影前基礎(chǔ)值升高25%、或SCr升高44.2 μmol/L為標準。2005年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會也將該診斷標準列入了對比劑指南。

1.2.3 急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）診斷標準 急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network,AKIN）制定的AKI定義: 48 h內(nèi)SCr上升≥26.5μmol或較原先水平增高50%; 和（或）尿量減少至＜0.5 ml/(kg·h),持續(xù)＞6h。

近來有學(xué)者將CysC升高≥25%作為新的CIN診斷標準[4,5],本實驗沿用該標準進一步評價其適用性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)使用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示; 組間均數(shù)比較采用獨立樣本均數(shù)t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

入選患者年齡60～84歲,其中28例患高血壓病,12例患糖尿病,30例患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。全部入選患者的具體臨床數(shù)據(jù)見表1。入選患者中6例合并除高齡以外的3種CIN危險因素,21例合并除高齡以外的2種CIN危險因素。

表1 一般臨床資料Table 1 General clinical data (n=41)

2.2 CIN患病率

依照傳統(tǒng)CIN的診斷標準,41例患者僅1例發(fā)生CIN,患病率為2.44%。該CIN患者76歲,合并有高血壓病、糖尿病以及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等高危因素,造影后48 h及72 h血清肌酐水平較造影前基礎(chǔ)值上升大于25%,符合傳統(tǒng)CIN診斷標準。依照AKIN診斷標準,入選患者中3人發(fā)生AKI,患病率為7.32%。造影后CysC升高≥25%的入選患者有27例,所占比例為65.9%。

2.3 SCr水平改變

入選患者的SCr水平在造影后2 h，24 h，48 h，72 h與造影前 SCr基礎(chǔ)值相比均無顯著變化,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05; 表2）。

2.4 CysC水平改變

造影后2h CysC與造影前CysC水平無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.053）,造影后 24h及 48h CysC與造影前 CysC水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。而造影后 72h患者 CysC基本恢復(fù)至造影前水平,與造影前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.272; 表 2）。

表2 SCr及CysC在造影術(shù)前術(shù)后的數(shù)值變化Table 2 Levels of SCr and CysC before and after angiography (n=41, x±s )

2.5 造影后CysC與SCr升高的患者所占比例

CysC與SCr相比,CysC升高大于15%的患者有36例（87.8%）,是造影后 SCr升高大于 15%的患者所占比例的4.5倍。造影后CysC升高大于25%的患者有27例（65.9%）,是造影后SCr升高大于25%的患者所占比例的27.5倍（圖1）。

圖1 造影后血胱抑素C與血肌酐升高不同程度的患者所占比例Figure 1 Proportion of patients with different increased extent of CysC and SCr

2.6 血清NGAL、尿NGAL及尿KIM-1在造影前后的變化

將入選患者按CysC升高≥25%和CysC升高＜25%分為兩組,CysC升高≥25%組中的血清NGAL、尿 NGAL及尿 KIM-1造影后的上升幅度均高于CysC升高＜25%組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 血清NGAL、尿NGAL及尿KIM-1在造影前后的變化Table 3 Levels of serum NGAL,urine NGAL and KIM-1 before and after angiography

3 討 論

根據(jù)Margulies等1992年提出的傳統(tǒng)CIN診斷標準,CIN在普通人群的患病率大約為 0.6%～6%,合并有高齡、糖尿病、慢性腎病等相關(guān)危險因素的患者CIN患病率可升至20%以上,而在多個危險因素并存的人群中,CIN的患病率甚至可達到 40%～90%[6,7]。但目前國內(nèi)外尚未有專門針對老年人CIN的大樣本研究報道,其患病率無從參照。本實驗以傳統(tǒng)CIN診斷標準僅可診斷1名患者發(fā)生CIN,患病率為2.44%。但是目前應(yīng)用的傳統(tǒng)CIN診斷僅僅依賴于SCr的升高,而SCr的升高往往是滯后于實際腎小球濾過率的下降的。當患者已出現(xiàn)50%的腎功能損害時,其 SCr還可處于正常水平。Solomon[8]曾報道,在發(fā)生 CIN的患者中,大于 90%的患者是在使用造影劑之后3d才出現(xiàn)SCr升高,4～5d后患者的SCr達到高峰。而且SCr極易受到很多非腎性因素影響,包括年齡,性別,肌肉含量、肌肉代謝水平,營養(yǎng)狀態(tài)以及炎癥、容量狀態(tài)等,而老年患者年齡高,肌肉含量、肌肉代謝水平降低,且容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良、感染及脫水癥狀?？梢奡Cr不能及時準確地反映老年人腎功能損傷程度,延誤診治,難以成為敏感、可靠的老年人CIN診斷指標。因此,本實驗雖然在造影后72h內(nèi)只觀察到1例患者出現(xiàn)SCr升高程度符合傳統(tǒng)CIN診斷標準,但并不一定僅有1例出現(xiàn)了造影劑導(dǎo)致的AKI,部分已產(chǎn)生急性腎損傷的老年患者可能受到肌肉含量、肌肉代謝水平、肉類攝入量等因素影響,使其 SCr水平未能像中青年人一樣產(chǎn)生顯著的變化,或升高的時間出現(xiàn)延遲。

CysC是由120個氨基酸組成的小分子非糖基化蛋白質(zhì),能在幾乎所有有核細胞中恒定、持續(xù)地轉(zhuǎn)錄及表達,不受年齡、性別、肌肉、飲食和炎癥等因素影響。腎臟是清除循環(huán)中CysC的唯一場所,它可經(jīng)腎小球自由濾過,在近曲小管重吸收并降解,不被腎小管分泌,故血清 CysC水平主要由腎小球濾過率決定。多年來的大量研究普遍提示 CysC可比SCr更好地評判腎功能的改變。本實驗結(jié)果顯示在造影后24 h及48 h,CysC水平均較造影前水平顯著升高,提示患者應(yīng)用造影劑后腎功能出現(xiàn)損傷,而造影前后的SCr水平卻未見明顯改變。最近Briguori等[9]通過連續(xù)對 410例慢性腎臟疾病的造影患者進行研究,同樣發(fā)現(xiàn),造影后 48 h內(nèi) SCr升高未達到26.4 μmol/L的部分患者 CysC已經(jīng)產(chǎn)生了不同程度的升高。多數(shù)研究證明,NGAL,KIM-1均是良好的早期預(yù)警 AKI指標[10,11]。在 2008年舉行的 AKIN會議中,CysC,NGAL,KIM-1等均被視為目前已知的最可能早期預(yù)測AKI的生物學(xué)指標[12]。本研究結(jié)果提示,CysC升高≥25%的患者NGAL、KIM-1也隨之明顯上升,進一步支持該組患者確實存在造影劑所致的腎損傷。本研究結(jié)果中 SCr與 CysC在造影后反應(yīng)差異較大的原因可能為入選患者年齡大、平均體質(zhì)量偏低,肌肉含量相對較少、患病后食欲下降,肉類食物攝入較少以及樣本量偏小有關(guān)。CysC不易受到上述因素影響,因此可以正常反映老年人腎功能的改變。且血清 CysC的測定方法簡便快捷,價格適中,現(xiàn)已被部分醫(yī)院實際應(yīng)用于腎功能檢測,老年患者在造影前及造影后 1～2d各抽取2 ml靜脈血即可及時、準確的評估有無造影劑腎損害發(fā)生,具有較好的臨床實用前景。

近來有學(xué)者已經(jīng)開始將 CysC升高≥25%作為新的造影劑腎損傷診斷標準來研究乙酰半胱氨酸的腎保護作用[4,5]。通過圖1可以看出,若換用CysC作為老年造影劑腎損傷的診斷指標,同樣設(shè)定造影后較造影前的CysC或SCr血清濃度升高25%作為診斷標準的情況下,CysC對老年造影劑腎損傷的檢出率是SCr的27.5倍,使更多的老年造影劑腎損傷得到及時發(fā)現(xiàn)和治療。由于本次實驗入選樣本量較少,具體如何設(shè)定CysC升高的百分比值作為最佳診斷標準尚需要今后更大樣本量的進一步研究論證。

綜上所述,本研究結(jié)果提示,造影劑更容易對老年患者的腎臟造成損害,不應(yīng)被臨床醫(yī)師忽視,需要采取更好的監(jiān)測和預(yù)防措施。不應(yīng)單純依靠SCr升高與否來判斷老年患者是否發(fā)生了造影劑所致AKI。以SCr為指標的傳統(tǒng)CIN診斷標準不適合老年患者,CysC可能更及時、準確地評判老年患者的造影劑腎損害。

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