高 煒 徐 媺 徐艷霞 梁 華

厄洛替尼二線治療化療失敗的老年肺癌的臨床研究

高 煒 徐 媺 徐艷霞 梁 華

厄洛替尼；化療；老年肺癌

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率逐年上升，目前肺癌已成為我國(guó)首位惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌占80%，由于起病隱匿，大多數(shù)就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，晚期患者應(yīng)予以化療為主的綜合治療，但5年生存率僅12%～15%，晚期患者的中位生存期約8～11月。很重要的一個(gè)原因就是患者經(jīng)過(guò)初次的化療后病情進(jìn)展、療效似乎達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)，尤其對(duì)于初始化療失敗的二線治療，靶向治療目前已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，我科自2006年9月～2011年12月采用厄洛替尼二線治療化療失敗的老年、ECOG評(píng)分 2～3分的肺Ca患者38例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集我科就診的具有完整隨訪資料的IIIB和IV期晚期非小細(xì)胞肺癌患者38例，男24例，女14例；年齡65～82歲，中位年齡73歲。ECOG評(píng)分在2分者26例，3分者12例；有吸煙史者25例，無(wú)吸煙史者13例；病理類型為腺癌27例，鱗癌11例。按1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)，IIIB期18例，IV期20例，所有患者治療前均無(wú)明顯的肺間質(zhì)病變，血象、肝腎重要臟器功能正常。

1.2治療方法所有患者均停用其他化學(xué)抗癌藥物治療，口服厄洛替尼150mg，qd，至少在進(jìn)食前l(fā)h或進(jìn)食后2h服用，持續(xù)用藥直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)?；颊咧委熎陂g定期檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，治療1個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，以后每月進(jìn)行腫瘤相關(guān)影像學(xué)檢查。在治療過(guò)程中，不服用抑酸藥，以免影響藥物的正常吸收，所有患者至少服用厄洛替尼2月以上。

1.3療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)評(píng)估根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)（1.0版）評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR）；以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。所有患者都進(jìn)行了隨訪。腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）為開(kāi)始口服厄洛替尼到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間；中位生存時(shí)間（MST）為開(kāi)始口服厄洛替尼至患者死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)采用NCI-CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，毒性分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 KPS評(píng)分用卡氏行為狀態(tài)評(píng)分（KPS）和肺癌癥狀評(píng)估量表（LCSS研究量表），觀察用藥前后KPS評(píng)分改變情況及咳嗽、咯血、胸痛和氣促等癥狀的改善情況。嚴(yán)格觀察和記錄治療前后患者KPS評(píng)分變化，當(dāng)KPS評(píng)分提高≥10分或肺癌癥狀評(píng)估量表評(píng)分＞25分為臨床獲益。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析。以χ2檢驗(yàn)來(lái)比較不同因素對(duì)疾病控制率及有效率的影響，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1患者的基本特征及客觀緩解率的相關(guān)性患者38例，CR0例，PR13例（34%），SD14例（36.8%），PD11例（28.9%），客觀緩解率為34.2%，疾病控制率達(dá)71%。腺癌患者的客觀緩解率顯著好于鱗癌（P＜0.05）；性別、年齡、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、吸煙史、先前化療周期數(shù)均與客觀緩解率無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2生存分析所有患者隨訪至2011年12月7日，隨訪時(shí)間為8～62月，通過(guò)Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，截止隨訪日期，仍有2例患者存活，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為9.0個(gè)月。

2.3生活質(zhì)量情況本組38例中27例KPS評(píng)分提高≥10分，KPS評(píng)分平均提高15分（P＜0.01）；癥狀改善率為71.05%。咳嗽、咯血、胸痛和氣短的LCSS分?jǐn)?shù)與治療前相比分別提高了30、23、26、24分（P＜0.01）。

2.4毒副反應(yīng)厄洛替尼最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為I-II度的皮疹與腹瀉，皮疹發(fā)生時(shí)無(wú)需立即停藥，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類軟膏可緩解，腹瀉通常是輕、中度，多為暫時(shí)性的，口服易蒙?？煽刂?，無(wú)間質(zhì)性肺炎出現(xiàn)，1例患者出現(xiàn)一過(guò)性ALT升高，未影響用藥。

表2 厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的毒副反應(yīng)[n(%)]

3 討論

近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤發(fā)生及其進(jìn)展的研究加深，腫瘤藥物治療正處于從單純細(xì)胞毒性攻擊到分子靶向治療的過(guò)渡時(shí)期，分子靶向治療成為研究的熱點(diǎn)，其中，研究最深入、臨床應(yīng)用較多的是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要包括吉非替尼和厄洛替尼。厄洛替尼是一種喹唑啉衍生物，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)位于HERl／EGFR分子的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的三磷酸腺苷結(jié)合袋特異型結(jié)合。通過(guò)抑制三磷酸腺苷與HERl／EGFR的結(jié)合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，降低腫瘤細(xì)胞粘附能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)對(duì)化療的敏感度，從而延長(zhǎng)腫瘤患者生存期[1,2]。單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期并提高生活質(zhì)量，在臨床上得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用[3,4,5]。在厄洛替尼治療晚期NSCLC的IV期臨床試驗(yàn)中，對(duì)于曾接受至少 1次標(biāo)準(zhǔn)化療的晚期（IIIb-IV 期）NSCLC，厄洛替尼在亞洲患者中的疾病控制率為77%，中國(guó)大陸是81%[6]。

本研究入組的患者全部為接受過(guò)至少一種化療方案治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌老年患者，由于老年人各臟器功能開(kāi)始減退，化療的耐受性差，有部分患者不愿再接受化療，采取了口服厄洛替尼的二線或三線治療，在應(yīng)用厄洛替尼后，有 13例達(dá)PR，緩解率為34%，14例達(dá)SD，疾病控制率達(dá)71%，遠(yuǎn)高于BR21臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)8.9%的緩解率和44%疾病控制率[3]。與陸舜等報(bào)道的數(shù)據(jù)基本一致[6]，這可能與亞洲人群中有相對(duì)較高的EGFR突變相關(guān)。本研究中，有效率與病理有關(guān)，與年齡、性別、吸煙與否無(wú)關(guān)，這與BR21臨床試驗(yàn)認(rèn)為厄洛替尼更適于亞洲非吸煙女性的結(jié)果有偏差，可能是本研究樣本較小，缺乏代表性。在改善癥狀上，本研究顯示癥狀改善率為71.05%，其中以咳嗽、氣促的緩解較顯著。同時(shí)患者的體能狀況好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量提高。在安全性方面，本研究還顯示，厄洛尼替引起的主要不良反應(yīng)為皮膚干燥、皮疹與惡心、腹瀉，均為I、II級(jí)，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道文獻(xiàn)一致[3,6]，不影響患者繼續(xù)服藥。

一線治療效果不理想的老年肺癌患者，生存期短，選擇有效、安全、副反應(yīng)小的治療至關(guān)重要。本研究顯示厄洛替尼二線治療老年非小細(xì)胞肺癌，患者服用方便，療效好，安全性高，值得進(jìn)一步研究和推廣。

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