林 娜

(煙臺市毓璜頂醫(yī)院，山東 煙臺264000)

2012年2月17日，美國食品藥品管理局(FDA)已經(jīng)批準Corcept Therapeutics公司的Korlym(米非司酮)用于治療合并2型糖尿病或葡萄糖不耐受，以及不適合做手術(shù)或手術(shù)治療無效的成人內(nèi)源性庫欣綜合征患者，控制由皮質(zhì)醇增多癥引起的高血糖癥。Korlym是皮質(zhì)醇受體阻斷劑，其常規(guī)劑量為300mg，每日服用1片。

通用名:Korlym

商品名:米非司酮

化學(xué)式:11β－(4－dimethylaminophenyl)－17β－h(huán)ydroxy－17α－(1－propynyl)－estra－4，9－dien－3－one

分子式:C29H35NO2

結(jié)構(gòu)式:

1 作用機制

低劑量時，米非司酮是一種孕酮受體的選擇性拮抗劑;高劑量時，米非司酮阻斷糖皮質(zhì)激素受體(GR－Ⅱ)。米非司酮與GR－Ⅱ受體具有高親和力，而與GR－I(MR，鹽皮質(zhì)激素)具有低親和力。另外，米非司酮與雌激素、毒蕈堿、組胺或單胺受體存在少許親和力或無親和力。

2 藥效動力學(xué)

米非司酮在受體水平上阻斷皮質(zhì)醇的作用，這種拮抗作用影響了下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA)，進一步增加循環(huán)皮質(zhì)醇水平，同時也阻斷它們的影響。米非司酮和三種活性代謝物與糖皮質(zhì)激素受體都具有較高的親和力(分別為100%，61%，48%和45%)，比地塞米松(23%)或皮質(zhì)醇(9%)要高。

3 藥代動力學(xué)

吸收:口服給藥后，單次劑量達到血漿濃度峰值的時間為1～2 h，而在健康志愿受試者中多次給予600mg劑量的Korlym后為1～4 h。多次給予每天600mg劑量后，米非司酮的三種活性代謝產(chǎn)物的平均血漿濃度達到峰值的時間為2～8 h，而代謝產(chǎn)物的結(jié)合濃度超過了原始米非司酮的濃度。暴露的米非司酮實際上少于劑量比例。

研究證明，隨餐服用后，食物對Korlym的藥代動力學(xué)的影響表現(xiàn)在其血漿水平明顯升高。為了達到連續(xù)的血漿藥物濃度，患者應(yīng)該根據(jù)指導(dǎo)始終隨餐服藥。

分布:米非司酮與α－1－酸性糖蛋白(AAG)高度結(jié)合，并且在100mg(2.5μm)或更高的劑量下接近飽和。米非司酮及其代謝產(chǎn)物也與白蛋白結(jié)合，并且分布至其他組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。

代謝:米非司酮的新陳代謝與細胞色素 P4503A4(CYP3A4)有關(guān)，兩種已知活性代謝物是脫甲基作用的產(chǎn)物(一個為單去甲基化，一個為雙去甲基化)，而另一個活性代謝物是羥基化的結(jié)果(單羥基化)。

消除與排泄:排泄是經(jīng)糞便途徑原始排泄(接近90%)。

4 臨床研究

在治療內(nèi)源性庫欣綜合征時，通過一項自由的、公開標(biāo)簽、24周、多中心的臨床研究對Korlym的安全性和藥效進行了評估，該研究納入了50名臨床和生物化學(xué)證明不能進行手術(shù)治療和放射治療的受試者。醫(yī)學(xué)治療失敗的原因有手術(shù)失敗、疾病復(fù)發(fā)和薄弱的手術(shù)治療候選。43名患者(86%)患有庫欣綜合征，4名患者(8%)存在異位促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，3名患者(6%)患有腎上腺癌。

患者被分為兩組:一組為“糖尿病”組29名患者(26名患有2型糖尿病和3名葡萄糖耐受不良)，另一組為“高血壓”組，21名患者。兩組分別評估了藥效，在所有病人中Korlym治療的開始劑量為300mg，每天一次。根據(jù)臨床耐藥性和臨床反應(yīng)，該研究計劃允許2周后增加劑量至600mg，然后體重＜60 kg的患者每4周有300mg的劑量增加，直至最大每天900mg，或者體重＞60 kg的患者最大每天1200mg。

糖尿病組在基線上和臨床研究期間周期性地進行了標(biāo)準口服葡萄糖耐量試驗。在試驗期間，患者允許使用抗糖尿病藥物，但是必須保持穩(wěn)定，并且患者必須在納入研究之前就穩(wěn)定地進行抗糖尿病治療。糖尿病組的主要藥效分析是對應(yīng)答者的分析，應(yīng)答者定義為:葡萄糖AUC較基線下降≥25%的患者。主要藥效分析在修改的意向性治療人群(n=25)中進行，即接受最少30 d的Korlym治療。25名患者中的15名患者(60%)為治療應(yīng)答者(95%CI:39%，78%)。

在基線上和第24周時24名患者的平均HbA1C為7.4%。從基線至試驗結(jié)束，這24名患者HbA1C的平均減少量為1.1%(95%CI:－1.6，－0.7)。在 24 名患者中，14名患者的HbA1C在基線時高于正常水平，范圍為6.7% ～10.4%;這些患者在試驗結(jié)束時HbA1C均有下降(范圍:－0.4% ～ －4.4%)，并且在14名患者中，有8名患者在試驗結(jié)束時達到標(biāo)準的HbA1C水平。15名糖尿病受試者中，7名服用抗糖尿病藥物的劑量降低了，其他的受試者保持恒量。

在高血壓組中，試驗結(jié)束時修改的意圖治療人群(n=21)的平均收縮壓和舒張壓與基線比較沒有變化。

5 規(guī)格與劑量

Korlym為300mg片劑。Korlym的初始劑量為300mg，每天一次，隨餐服用。根據(jù)臨床應(yīng)答與耐受性，劑量可從每天一次300mg增加至最大劑量1200mg。腎損傷與輕中度肝損傷患者每日一次劑量不超過600mg。

6 適應(yīng)證

Korlym適用于治療合并2型糖尿病或葡萄糖不耐受，以及不適合做手術(shù)或手術(shù)治療無效的成人內(nèi)源性庫欣綜合征患者。

7 不良反應(yīng)

Korlym最常見的副作用是嘔吐，頭暈，頭痛，食欲減低，關(guān)節(jié)痛，四肢腫脹，疲勞和惡心。其他一些副作用包括陰道流血、低鉀血癥和可能的心臟傳導(dǎo)異常。