摘要：病原微生物能夠影響宿主的大腦和行為，甚至誘發(fā)精神疾患。腸道細(xì)菌可影響小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和行為模式的發(fā)展。慢性胃腸病、慢性疲勞綜合征等生理疾病中的行為改變與微生物有關(guān)；肝性腦病、多發(fā)性硬化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理疾病也可能由微生態(tài)改變引起；抑郁癥、孤獨(dú)癥等精神疾病與腸道細(xì)菌狀態(tài)和比例有關(guān)；衛(wèi)生假說支持上述觀點(diǎn)。建立良好的共生微生物平衡有利于人類身心健康?？梢灶A(yù)期，共生微生物與身心健康的關(guān)系將是今后心理學(xué)研究的關(guān)注熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：共生微生物；抑郁；第二大腦；炎癥：衛(wèi)生假說

分類號(hào)：B845

人體內(nèi)外分布著種類繁多、數(shù)量龐大的微生物，與人類共生，因而被稱為共生微生物。共生微生物包括細(xì)菌、古生菌、真菌、病毒及一些原生動(dòng)物。這些包括了有益、有害和中性類群的微生物主要分布在皮膚表面、口腔、消化道、呼吸道、泌尿生殖道等處。僅消化道內(nèi)就有1000克以上(1014)的微生物，是人體細(xì)胞總數(shù)(1013)的10倍。在漫長的進(jìn)化過程中，這些微生物與宿主形成了密切的聯(lián)系(Fraune＆Bosch，2010；Ley，Peterson，＆Gordon，2006)。由于與人類形成共生狀態(tài)，其組成和數(shù)量與人類的生存和生活質(zhì)量息息相關(guān)。

正常情況下，微生物與宿主處于一種互利共生的關(guān)系中(ulvestad，2009)。腸道微生物可以幫助宿主抵御病原菌的入侵、促進(jìn)營養(yǎng)吸收、代謝藥物和致癌物質(zhì)、產(chǎn)生有利于人類的化學(xué)物質(zhì)(維生素等)，還能影響腸道和免疫系統(tǒng)發(fā)育(collins＆Bercik，2009；Fraune＆Bosch，2010)。在飲食改變、疾病、藥物等影響下，消化道微生物也會(huì)受到干擾而發(fā)生改變，甚至造成菌群紊亂化ollins，Denou，Verdu，＆Bercik，2009)。已有研究表明消化道菌群的紊亂與多種疾病有關(guān)。各種胃腸病，如腸易激綜合征、炎癥性腸病、腹瀉、便秘等都與消化道微生物有關(guān)，調(diào)整菌群可以治療和改善病情。研究還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物還與高血壓、高血脂、糖尿病、癌癥、慢性疲勞綜合征、肥胖等慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，甚至與孤獨(dú)癥和抑郁癥等精神疾病有關(guān)(Fraune＆Bosch，2010；Kaur，Kuhad，Garg，＆Chopra，2009；Logan＆Katzman，2005)。

隨著對(duì)疾病的深入了解，微生物在人類疾病和健康中的作用越來越受到重視。更多的研究發(fā)現(xiàn)微生物對(duì)宿主神經(jīng)系統(tǒng)有重要影響(collins＆Bercik，2009；Cryan＆O’Mahony，2011；Forsythe，Sudo，Dinan，Taylor，＆Bienenstock，2010；Neufeld，K·A.＆Foster，2009；Rhee，Pothoulakis，＆Mayer，2009，)，但直接研究微生物對(duì)腦和行為影響的報(bào)道并不多(cryan＆O’Mahony，2011；Heijtz et al.，2011)。

本文著重總結(jié)在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病、伴隨疾病的行為改變及精神疾病中微生物所發(fā)揮的作用，探討微生物對(duì)腦和行為的影響。

1、微生物引起腦部病變

人類對(duì)于微生物影響腦與行為的知識(shí)首先來自于直接攻擊神經(jīng)系統(tǒng)的病原微生物。大多數(shù)微生物寄生在宿主表面，而病毒卻能夠進(jìn)入細(xì)胞，利用細(xì)胞的能量和物質(zhì)合成和代謝系統(tǒng)來完成自身的繁殖。

嗜神經(jīng)病毒(Neurotropic virus)主要感染神經(jīng)細(xì)胞，并能在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)自身的增殖，包括單純皰疹病毒(Herpes Simplex Virus，HSV)、狂犬病毒(Rabies Virus，RV)、脊髓灰質(zhì)炎病毒(Polioviras)、人類免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiency Virus，HIV)等(Tsunoda，2008)。嗜神經(jīng)病毒感染宿主的神經(jīng)細(xì)胞后，可通過血液途徑透過血腦屏障進(jìn)入大腦，或利用宿主細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)沿著神經(jīng)末梢傳人到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cNS)，引起軸突和突觸功能異常，通過神經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變，因此病毒感染腦部往往會(huì)留下長期的神經(jīng)功能障礙(Berth，Leopold，＆Morfini，2009；Tsunoda，2008)。就HSV而言，HSV－1感染口腔和鼻腔后，從粘膜上的神經(jīng)末梢分別逆行傳輸?shù)饺嫔窠?jīng)節(jié)和嗅球之后潛伏起來，在宿主焦慮、炎癥等狀態(tài)下，又可以從神經(jīng)節(jié)順行傳遞到末梢，引起口腔潰瘍、面部皰疹等，如此重復(fù)感染。嗅球HSV－1攜帶者更容易患腦炎。單純皰疹性腦炎未經(jīng)治療的話死亡率極高，即使經(jīng)過抗病毒治療，幸存者也往往會(huì)形成記憶受損、個(gè)性和行為改變、癲癇以及癡呆等后遺癥(Berth etal.，2009)。

朊病毒病(Prion Dieases)是一種由獨(dú)特機(jī)制引起的人或動(dòng)物致死性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前認(rèn)為主要由不含核酸的、高度抵抗理化滅活的傳染性蛋白質(zhì)朊病毒(pfion protein，prps。也稱朊蛋白)引起。朊病毒可引起人的庫魯病(kuru)、克－雅氏病(creutzfeldt－Jakob disease，CJD)、新型變異性克雅氏病(variant CJD，vCJD)、Gss綜合癥(Gerstmann－Strtiussler－Scheinker disease，GSS)、致死性家族失眠癥(fatal familial or sporadicinsomnia，F(xiàn)FI或sFI)等疾病(Kovacs＆Budka，2009)?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出進(jìn)行性共濟(jì)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、震顫、姿勢(shì)不穩(wěn)、癡呆或知覺過敏、行為反常等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。朊病毒可通過食物，粘膜、手術(shù)等途徑和方式進(jìn)人體內(nèi)，其傳播取決于感染部位、毒株、劑量、類型以及宿主的PrP基因型。動(dòng)物和人類研究表明，朊病毒感染粘膜后，首先聚集到免疫組織，特別是腸相關(guān)淋巴組織和淋巴結(jié)，然后進(jìn)入到周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢，再逆行傳人CNS。朊病毒可能通過神經(jīng)途徑進(jìn)入大腦，也可能隨著血流，經(jīng)過大腦室周器官(circumventricular organs，CVOs)進(jìn)入大腦C該部位無血腦屏障，具有小孔，能允許大分子進(jìn)出，確保CNS和其他部位的雙向交流)。PrP是一種膜蛋白，在神經(jīng)細(xì)胞膜表面表達(dá)較多，正常形式為Prpc。prps?？烧T使prpc向prps。轉(zhuǎn)變并引起PrP大量表達(dá)，形成多米諾效應(yīng)，從而阻礙神經(jīng)細(xì)胞的正常功能，使細(xì)胞死亡，最終在腦部形成大量prps。淀粉樣沉淀，患者因腦部功能逐漸喪失而死亡(Kovacs＆Budka，2009；Sis6，Gonzuilez，＆Jeffrey，2010)。一些常見的神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默癥，帕金森病等也是由于小部分錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集在腦細(xì)胞中引起。這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)包括tau蛋白、α－突觸核蛋白、亨廷頓蛋白和過氧化物歧化酶1等。它們雖然不能像朊蛋白那樣在不同個(gè)體和不同物種間進(jìn)行傳播，但卻能夠在患者的不同細(xì)胞之間傳播。雖然傳播機(jī)制尚未明晰，但是這些蛋白質(zhì)與朊蛋白之間的關(guān)系已經(jīng)引起了研究者們的重視(Goedert，Clavaguera，＆Tolnay，2010；Miller，2009)。

一般細(xì)菌不能進(jìn)入細(xì)胞，其損傷大腦和CNS主要通過釋放神經(jīng)毒素實(shí)施。神經(jīng)毒素是一種外毒素，主要由革蘭氏陽性菌釋放并作用于神經(jīng)系統(tǒng)。不同的神經(jīng)毒素作用部位不同：破傷風(fēng)桿菌(clostridium tetani)主要產(chǎn)生痙攣毒素，能阻斷膽堿能神經(jīng)末梢傳遞介質(zhì)(乙酰膽堿)的釋放，麻痹運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢；肉毒毒素(Clostridiumbotulinum釋放)則專門侵害神經(jīng)肌肉接頭處以及自主神經(jīng)末梢(Lebrun，Marques－Porto，Pereira，Pereira，＆Perpetuo，2009)。

螺旋體感染也能損害神經(jīng)系統(tǒng)。梅毒蒼白螺旋體(Treponema Pallidun)可以侵入CNS，累及腦脊膜及其血管引起腦脊膜梅毒、腦膜血管梅毒，進(jìn)而累及腦和脊髓實(shí)質(zhì)，引起麻痹性癡呆、脊髓癆等(周平玉，2008)。萊姆病(Lyme disease，LD)的病原體伯格多弗疏螺旋體(Borrelis burgdorferi)，具有高度嗜神經(jīng)性，可長期潛伏在CNS，亦可在不同階段產(chǎn)生不同的神經(jīng)病變，除了神經(jīng)系統(tǒng)受到損害，個(gè)別患者甚至可發(fā)展為癡呆及人格障礙(李華，張曉光，萬康林，崔玉順，2003)。

在免疫低下的群體中，真菌能夠感染CNS，引起腦膜炎、神經(jīng)性頭痛等疾病(董齊，代亞美，王朝燕，路娟，2010)。寄生蟲也可以侵入人腦，引起腦炎、腦膜腦炎或占位性病變等CNS病變(王康，孫海晨，2008)。

越來越多的證據(jù)表明，一些看上去并不直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)的微生物也能夠影響宿主的腦和行為。

2、微生物影響心理和行為

在漫長的進(jìn)化過程中，經(jīng)過自然選擇的作用，人體表面容納著形形色色的微生物。微生物與宿主在不斷的沖突與互惠互利中共存。宿主為微生物提供了生存空間，并且影響著微生物的種類和數(shù)量，微生物也影響著宿主的疾病與健康(Bureset al.，2010；Ulvestad，2009)。

人體中細(xì)菌數(shù)量最多的地方是腸道。腸道也是世界上生物多樣性最為豐富和密集的地方。由于人類對(duì)食物的攝取除了滿足自己的體能消耗之外，也要滿足與其互惠互利的共生微生物的基本需求。有益于人類生存的腸道微生物使個(gè)體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)程度可能超過人體遺傳本能對(duì)環(huán)境的適應(yīng)程度，人類腸道中與脊髓神經(jīng)元數(shù)量匹敵的腸道神經(jīng)系統(tǒng)(也稱為腸腦)對(duì)食物和共生微生物的判斷有優(yōu)于人類大腦之處。由此，美國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)解剖專家Michael Gershon把這個(gè)部分稱為人類的第二大腦(second brain)(Gershon，1998)。

人體的消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腸腦以及大腦都能部分地對(duì)微生物的入侵作出反應(yīng)，同時(shí)微生物也能對(duì)宿主的消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響(Goehler，Lyte，＆Gaykema，2007；Ulvestad，2009)。下面我們將通過無菌動(dòng)物研究、慢性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)生理疾病、精神疾病等方面來闡述微生物對(duì)宿主腦和行為的影響。

2.1 微生物影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

20年前科學(xué)家曾預(yù)言，解析人類基因組密碼之后，人類將對(duì)除了燙傷燒傷以外的疾病一目了然。然而人類基因組計(jì)劃完成已10年有余，很多被預(yù)測能夠治療的疾病不僅在治療，甚至在發(fā)病機(jī)理上仍讓人束手無策。世界上幾乎任何生物都有多源基因組，包括自身基因組和與之相關(guān)的微生物的基因組。個(gè)體發(fā)育不僅僅由遺傳基因決定，還與個(gè)體微生物菌群密切相關(guān)(Backhed，2010；Heijtz et al.，2011；Wilks，2007)。目前微生物基因組(第二基因組)的研究已經(jīng)引起科學(xué)家高度重視。

研究微生物與宿主相互作用的一個(gè)常用策略就是比較無菌(GF)動(dòng)物、無特定病原體(SPF)動(dòng)物的區(qū)別。研究表明，無菌動(dòng)物的胃腸道結(jié)構(gòu)、免疫系統(tǒng)和腸內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育不成熟，哺乳動(dòng)物的胃腸道結(jié)構(gòu)及免疫、代謝等功能的發(fā)育成熟和完善需要微生物的介導(dǎo)(Backhed，2010；Fraune＆Bosch，2010；Wilks，2007)。然而，我們更加關(guān)心微生物對(duì)宿主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是否會(huì)產(chǎn)生影響。心理神經(jīng)免疫學(xué)認(rèn)為，免疫系統(tǒng)能夠影響情緒和認(rèn)知；心理狀態(tài)(如抑郁和應(yīng)激)也可以通過神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)物來調(diào)節(jié)免疫功能(Goehler et al.，2007)。因此，與常規(guī)小鼠相比，無菌小鼠神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能可能也受到影響。

在嚙齒類動(dòng)物中，出生后4－14天，下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸處于一種抑制狀態(tài)，稱為應(yīng)激低反應(yīng)時(shí)期(stress hyporesponsive period，SHRP)，這個(gè)時(shí)期HPA軸的發(fā)育決定成年后HPA軸的功能(O’Mahony，S.M.，Hyland，Dinan，＆Cryan，2010)。研究表明，BALB/c雄性無菌小鼠HPA軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)增強(qiáng)，GF小鼠的血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)醇水平比SPF小鼠更易受束縛應(yīng)激(restraint stress)影響。在發(fā)育的早期階段，完全的SPF菌群能夠部分逆轉(zhuǎn)HPA應(yīng)激反應(yīng)(9周時(shí)可以，17周則不行)。單一定植嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)，能夠降低HPA應(yīng)激反應(yīng)；單一定植兔源性大腸桿菌(Escherichia coli)則顯著增加HPA應(yīng)激反應(yīng)(sudo，2004)。糖皮質(zhì)激素抑制試驗(yàn)(glucocorticoid－suppression test)表明，GF小鼠HPA軸的負(fù)反饋能力弱于SPF小鼠(sudo，2006)。這些結(jié)果提示，在發(fā)育早期，HPA軸功能的成熟需要有腸道微生物的作用。

Sudo等(2004)還發(fā)現(xiàn)，與SPF小鼠相比，GF小鼠皮層和海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brmn－defived neurotrophic factor，BDNF)表達(dá)水平降低。而Neufeld等(2011)則發(fā)現(xiàn)，與雌性SwissWebster成年SPF小鼠相比，雌性GF小鼠在高架十字迷宮中更少出現(xiàn)焦慮樣行為，這種表現(xiàn)可能與中央杏仁核NMDA受體NR2B亞基mRNA表達(dá)減少和海馬BDNF表達(dá)增加而5－HTlA表達(dá)減少有關(guān)(Neufeld，K.M.，Kang，Bienenstock，＆Foster，2011)。最新的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，NMRI雄性成年GF小鼠與SPF小鼠相比，活動(dòng)性增強(qiáng)而焦慮行為減少，這可能與運(yùn)動(dòng)和焦慮樣行為相關(guān)腦區(qū)的第二信使途徑及突觸傳遞長時(shí)程增強(qiáng)相關(guān)基因表達(dá)改變有關(guān)(Heijtz et al.，2011)。雖然這些研究結(jié)果存在差別，但都承認(rèn)了出生后微生物定植會(huì)影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能。

由于倫理學(xué)原因，尚不能對(duì)人類進(jìn)行類似研究，但是無菌動(dòng)物，特別是嚙齒類的研究提示，腸道細(xì)菌可能參與生命早期神經(jīng)系統(tǒng)程序性發(fā)育的過程，早期接觸腸道細(xì)菌會(huì)對(duì)個(gè)體的腦和行為模式產(chǎn)生持久的影響(Heijtz et al.，2011)。研究發(fā)現(xiàn)，人類可能也存在應(yīng)激低反應(yīng)時(shí)期(Gunnar＆Donzella，2002)，同其他哺乳類一樣，嬰兒出生后，在一個(gè)短暫的時(shí)間內(nèi)由無菌狀態(tài)變?yōu)閿y帶大量微生物(sudo et al.，2004)，這個(gè)過程中腸道細(xì)菌的變化如何對(duì)個(gè)體的腦和行為產(chǎn)生影響還需要進(jìn)一步的研究。

2.2慢性疾病中的行為改變與微生物有關(guān)

感染和炎癥能導(dǎo)致情緒和認(rèn)知發(fā)生改變。在疾病狀態(tài)下，個(gè)體的行為會(huì)發(fā)生一定的變化，經(jīng)典的疾病行為綜合征包括疲勞、社交回避、食欲減退等，伴隨著免疫激活的其它情緒反應(yīng)如焦慮(Goehler et al.，2007)。雖然尚不清楚這是否是由微生物引起，但在動(dòng)物模型中。用空腸彎曲菌(Camplobacter jejuni)或Citrobacter rodentium感染小鼠，在感染早期階段，就可引起小鼠焦慮樣行為，神經(jīng)系統(tǒng)在感染6－8小時(shí)就能對(duì)微生物入侵作出反應(yīng)，c－Fos蛋白表達(dá)增加，這一過程可能是由迷走神經(jīng)介導(dǎo)(Bercik et al.，2010；Goehler etal.，2007；Lyte，Li，Opitz，Gaykema，＆Goehler，2006)。然而這些都是急性炎癥模型，與人類遭遇的慢性感染狀態(tài)不完全符合，下面我們將探討在慢性疾病中，長期的感染或炎癥狀態(tài)下，個(gè)體腦和行為變化與微生物的關(guān)系。

2.2.1 常見胃腸病與微生物

胃腸道是微生物的棲息地，胃腸道生理的改變會(huì)影響到共生微生物組成和穩(wěn)定性，同時(shí)，共生微生物組成和穩(wěn)定性的改變也會(huì)影響胃腸道生理和功能(collins et al.，2009)。在疾病和炎癥狀態(tài)下，胃腸道生理發(fā)生改變，如功能性胃腸病患者胃腸道運(yùn)動(dòng)異常、內(nèi)臟感覺過敏、腦－腸雙向交流發(fā)生改變，并存在持續(xù)的炎癥，這都會(huì)影響腸道菌群。常見的胃腸病包括腸易激綜合征(irritablebowel syndrome，IBS)、炎癥性腸病(inflammatorybowel disease，IBD)等(Bercik et al.，2010；Collinset al.，2009)。

IBS是一種最常見的慢性功能性腸病，以腹痛或腹部不適為主要癥狀。排便后可改善，常伴有排便習(xí)慣改變(腹瀉，便秘)，缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)和生理異常(Aszal6s，2009)。IBD是一種慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(沈敏婕，靖大道，2008)。大量的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，這兩種疾病患者的腸道菌群發(fā)生了改變(沈敏婕，靖大道，2008；Collins et al.，2009；Malinen et al.，2005，)，補(bǔ)充益生菌(特別是乳酸桿菌和雙歧桿菌)是臨床上常用的治療方法之一，效果良好(董樂，劉懿，2009；Aragon，Graham，Borum，＆Doman，2010；Stephani，Radulovic，＆Niess，2011)。這些疾病往往伴隨著抑郁焦慮等精神并發(fā)癥，因此曾經(jīng)也被認(rèn)為是心身性疾病，患者往往具有相似的個(gè)性特征和心理問題，直到現(xiàn)在人們依然重視心理社會(huì)因素在IBS和IBD中的作用(張淑芳，吳小平，2008；Aszal6s，2009；Bercik et al.，2010)。Collins等(2009)對(duì)IBS提出了這樣的解釋：急性炎癥、抗生素使用、飲食因素等危險(xiǎn)因素可擾亂腸道菌群，引起不同程度的炎癥、胃腸道生理改變，促進(jìn)精神并發(fā)癥出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸道功能失調(diào)和IBS癥狀；胃腸道生理改變又繼續(xù)擾亂腸道菌群，以此往復(fù)循環(huán)(collins et al.，2009)

腦一腸軸功能失調(diào)在胃腸道功能性疾病中發(fā)揮了重要作用(Aszal6s，2009；Wood，2007)，腸道菌群可能與胃腸病中的精神并發(fā)癥有關(guān)(Collins＆Bercik，2009，)，增加腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量能改善情緒，減輕焦慮癥狀(silk，Davis，Vulevic，Tzortzis，＆Gibson，2009)。但仍然可以質(zhì)疑，是這些心理社會(huì)因素引起了個(gè)體的生理改變，進(jìn)而影響到菌群、還是菌群失衡，使得腸道生理改變進(jìn)而影響了心理和行為?

最近一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，用非侵入性的鼠鞭蟲(Trichurismuris)感染AKR小鼠，可引起小鼠輕度和中度的胃腸道炎癥但沒有肉眼可見的組織損傷。感染的小鼠表現(xiàn)出更多的焦慮和膽怯行為，血漿炎癥相關(guān)蛋白質(zhì)水平的顯著上調(diào)，而其它CNS功能相關(guān)蛋白質(zhì)如絲氨酸蛋白酶抑制劑3、表皮生長因子等則有所減少；海馬BDNF表達(dá)減少(低的海馬BDNF水平與抑郁和焦慮行為相關(guān))，有趣的是，長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)能糾正行為和BDNF mRNA表達(dá)，但不影響細(xì)胞因子和犬尿氨酸水平；色氨酸代謝發(fā)生了改變，犬尿氨酸，色氨酸比率增加(犬尿氨酸以一種劑量依賴方式改變小鼠行為；色氨酸是5－HT的前體，5－HT是調(diào)節(jié)大腦情緒和胃腸道功能的重要神經(jīng)遞質(zhì))(Aszal6s，2009；Bercik et al.，2010；O'Connoret al.，2009)。這些研究結(jié)果均提示，腸道微生物可能通過神經(jīng)途徑(神經(jīng)遞質(zhì)等)和免疫途徑(各種細(xì)胞因子)，改變腦內(nèi)生化物質(zhì)構(gòu)成，從而引起抑郁、焦慮等精神問題，符合衛(wèi)生假說(the hygienehypothesis)對(duì)于精神疾病的解釋(Rook＆Lowry，2008)。

2.2.2 慢性疲勞綜合征與微生物

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)是指一組以不能通過休息得到緩解的疲勞為主要特點(diǎn)，并伴有頭痛、咽喉痛、肌肉關(guān)節(jié)痛、記憶力下降、注意力不集中等癥狀，常規(guī)檢查沒有異常發(fā)現(xiàn)，無法歸入已知任何疾病的綜合征。CFS的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前認(rèn)為病毒感染、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、免疫功能失調(diào)、氧化應(yīng)激、遺傳因素和心理因素等都可引起發(fā)病(張擁波，胡松，劉占東，李永哲，王得新，2010)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者胃腸道功能失調(diào)，黏膜免疫異常，循環(huán)促炎癥細(xì)胞因子水平升高，與健康被試相比，CFS患者腸道菌群發(fā)生了改變，包括雙歧桿菌水平降低和小腸細(xì)菌過度生長。大量證據(jù)提示，腸道菌群的改變可能在CFS的發(fā)病機(jī)制上發(fā)揮作用(Lakhan＆Kirchgessner，2010；Logan，Rao，＆Irani，2003)。如果是變化的腸道菌群、黏膜屏障失調(diào)和小腸免疫異常導(dǎo)致CFS的發(fā)病，那么反之，改變腸道菌群也就可能是控制這種疾病發(fā)生和惡化的最好方法。

很多研究證實(shí)了這種推論，補(bǔ)充含有益生菌的制劑不僅具有一定的治療價(jià)值，還能減輕CFS患者的壓力和疲憊(Gruenwald，Graubaum，＆Harde，2002)，甚至能改善神經(jīng)認(rèn)知功能(Sullivan，Nord，＆Evengard，2009)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照組研究中，隨機(jī)選取39名CFS患者，每天接受干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)(2.4×10¹⁰ cfu)或安慰劑，持續(xù)2個(gè)月。在干預(yù)前和干預(yù)后，根據(jù)糞便樣本檢測分析病人的腸道菌群，并且使用貝克抑郁量表和貝克焦慮量表來評(píng)估病人的抑郁和焦慮狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑組相比，服用L.casei組不僅乳桿菌和雙歧桿菌顯著增加，而且焦慮癥狀也明顯減輕(Rao et al.，2009)。

上述研究提示，CFS更可能由腸道菌群紊亂引起，腸道菌群改變還可能與CFS患者的認(rèn)知及情緒狀態(tài)、特別是焦慮有一定關(guān)系。

2.2.3 其他慢性疾病與微生物——衛(wèi)生假說

衛(wèi)生假說認(rèn)為，在發(fā)達(dá)工業(yè)化國家，慢性炎癥性疾病(包括過敏性疾病、炎癥性腸病以及自身免疫病等)的增加是由于微生物環(huán)境改變引起的人體免疫調(diào)節(jié)失敗所致(Rook，2007)。隨著衛(wèi)生環(huán)境和生活條件的不斷改善，家庭規(guī)模的減小，疫苗和抗菌治療的應(yīng)用，及食品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展(高溫、紫外、輻射、防腐等消毒滅菌技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，使得食品保存從傳統(tǒng)的發(fā)酵食品轉(zhuǎn)向無菌的現(xiàn)代工業(yè)化加工食品)等，人們?cè)诃h(huán)境中接觸到無害微生物的機(jī)會(huì)在不斷減少(Isolauri，KalliomLki，Rautava，Salminen，＆Laitinen，2009；Rook，2007)。但從進(jìn)化角度看，在哺乳動(dòng)物的進(jìn)化過程中，接觸共生微生物是普遍存在的；而在細(xì)胞水平，這些微生物能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞(Dc)成熟轉(zhuǎn)化為DC_reg，DC_reg能促進(jìn)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T_reg而不是Th1或Th2效應(yīng)細(xì)胞，這有助于抑制不適宜的炎癥；同時(shí)，宿主免疫系統(tǒng)需要識(shí)別這些微生物，分化出特定的T_reg，避免對(duì)微生物做出過度反應(yīng)從而損傷自身(Rook＆Lowry，2008)。大量證據(jù)支持衛(wèi)生假說：臨床證據(jù)顯示，慢性炎癥患者的免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，免疫反應(yīng)向炎癥方向傾斜，促炎癥細(xì)胞因子(IL－1、IL－6、IFN－γ等)水平升高，而抗炎癥細(xì)胞因子(IL－10和TGF－β)水平降低(Rook＆Lowry，2008)。過敏性疾病患者的腸道菌群發(fā)生了改變，而補(bǔ)充益生菌、重建菌群平衡能改善病情(張琳，2010)，IBD患者多對(duì)自身腸道菌群不耐受，益生菌治療有一定效果(沈敏婕，2008)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對(duì)1型糖尿病有明顯影響，接種SPF MyD88陰性非肥胖糖尿病(NOD)dX鼠的微生物減輕了GF NOD小鼠的1型糖尿病(Wen et al.，2008)等等。

除了與微生物有關(guān)，各種慢性病(包括哮喘、關(guān)節(jié)炎、心血管病、癌癥、糖尿病等)與精神疾病特別是抑郁均顯著相關(guān)(chapman，Perry，＆Strine，2005；Isolauri et al.，2009；Rook，2007)。因此，Rook(2007)、Becker(2007)等認(rèn)為，除了各種慢性炎癥性疾病，抑郁、焦慮、孤獨(dú)癥等精神疾病也應(yīng)該歸于衛(wèi)生假說。這種觀點(diǎn)認(rèn)為，接觸微生物減少使得機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，T_reg水平低。當(dāng)T_reg水平過低時(shí)，由于不能充分終止不適宜的炎癥反應(yīng)，這些人群就易患多種疾病。一些個(gè)體的遺傳背景和免疫歷史使得他們的Th1更容易導(dǎo)致病理化失控，出現(xiàn)Th1介導(dǎo)的狀態(tài)，如1型糖尿病、多發(fā)性硬化、克羅恩病。在另一類個(gè)體中，Th2反應(yīng)更易失控，導(dǎo)致過敏性疾病。還有一些個(gè)體遭受無法終止的炎癥痛苦，但并不發(fā)展出明顯的炎癥，他們的CNS對(duì)接觸慢性炎癥細(xì)胞因子非常敏感，如果是Th2介導(dǎo)時(shí)易出現(xiàn)焦慮癥狀，Th1介導(dǎo)時(shí)則易出現(xiàn)抑郁癥狀(Rook＆Lowry，2008，2009)。大量的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，細(xì)胞因子能夠影響CNS的功能，炎癥是精神病的一種易感因素。疾病行為與促炎癥細(xì)胞因子特別是IL－1β和TNF－α有關(guān)：生理疾病患者中炎癥和抑郁之間有重要關(guān)系，特別是在固有免疫系統(tǒng)活性增加的情況下(包括老化和肥胖)；施用促炎癥細(xì)胞因子可引起抑郁的心理癥狀(免疫治療和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn))，而抗炎癥藥物和抗炎癥細(xì)胞因子能緩解抑郁癥狀(Dantzer，O’Connor，F(xiàn)reund，Johnson，＆Kelley，2008；Pollmaicher，Haack，Schuld，Reichenberg，＆Yirmiya，2002)。有研究認(rèn)為，在精神病臨床治療中應(yīng)該考慮到患者的炎癥狀況，考慮細(xì)胞因子的作用(Yarlagadda，Alton，＆Clayton，2009)。

因此，我們認(rèn)為，微生物可能通過刺激宿主的免疫系統(tǒng)，通過細(xì)胞因子及一些重要物質(zhì)如色氨酸的代謝進(jìn)而直接或間接地影響宿主的CNS，從而引起認(rèn)知行為及心理狀態(tài)或精神狀態(tài)的改變。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)生理疾病中認(rèn)知和行為變化與微生物有關(guān)

2.3.1 肝性腦病與微生物

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是以各種嚴(yán)重肝臟疾病所致的代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合癥，以神經(jīng)精神癥狀為主，臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為異常、昏迷，出現(xiàn)病理反射、血氨升高、特征性腦電圖異常(高幅慢波)，HE的這些異常臨床表現(xiàn)的程度和范圍很廣(高利民，馮義朝，王恬，王建馗，2010)。

HE的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，迄今為止尚未完全闡明，但目前已經(jīng)提出了一些頗有說服力的假說，其中比較突出的是氨中毒假說。大量的證據(jù)表明，氨中毒是誘發(fā)HE的一個(gè)重要因素，高氨血癥是導(dǎo)致HE的關(guān)鍵原因之一，降氨是治療HE的有效手段(段志軍，王愛紅，2009)。氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的毒害作用，在CNS中，星形膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)氨代謝，將谷氨酸和氨轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒的谷氨酰胺。血氨濃度升高時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺量增加，而谷氨酰胺的大量積累使得線粒體通透性改變，影響細(xì)胞的能量代謝和呼吸，從而損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致GABA能神經(jīng)傳遞紊亂(Albrecht，2007)。

正常人血氨主要來源于胃腸道、腎臟及骨骼肌生成的氨。其中胃腸道每日產(chǎn)生的氨達(dá)4克，是氨進(jìn)入身體的主要門戶，占機(jī)體產(chǎn)氨總量的90％。胃腸道的氨大約74％來自通過血循環(huán)彌散至消化道粘膜的尿素，再經(jīng)細(xì)菌分泌的尿素酶分解而形成。而定植于胃黏膜的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)能夠產(chǎn)生尿素酶，將胃中的尿素分解成氨和二氧化碳(李廣鑒，2010)。一項(xiàng)對(duì)60名肝硬化患者(根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為三級(jí)，各20人)和20名非肝硬化患者的研究表明，不管是實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組，Hp陽性患者的血氨水平明顯高于Hp陰性患者，并且隨著HE嚴(yán)重程度增加，血氨水平不斷升高。進(jìn)行Hp清除治療后，血氨水平明顯降低(Abdel－Hady et al.，2007)。其他研究者也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象(王良靜，蔡建庭，陳濤，呂賓，姒健敏，2006；Demirttirk et al.，2001)。但也有研究表明，Hp陽性的肝硬化患者Hp清除治療后血氨水平并沒有顯著變化(chen，S.－J.et al.，2008)。盡管這方面的研究仍有爭議，但是Hp很可能是肝硬化、HE的誘因之一的觀點(diǎn)持有人占多數(shù)。

減少腸道有毒物質(zhì)的產(chǎn)生和積累，是治療HE的重要手段?？诜股匾种颇c道內(nèi)產(chǎn)生尿素酶的細(xì)菌的生長；口服非吸收雙糖如乳果糖、乳梨糖等益生元，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)pH，促進(jìn)乳酸菌，雙歧桿菌等益生菌的生長；或者服用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，直接補(bǔ)充益生菌，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，都是當(dāng)前HE治療的有效方法(邱德凱，2008；涂傳濤，王吉耀，2009)。一項(xiàng)對(duì)輕微HE患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照組實(shí)驗(yàn)顯示，用B.longum和寡聚果糖治療可以改善患者的認(rèn)知功能(Malaguarnera et al.，2007)。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑思連康及復(fù)合乳酸菌膠囊——聚克治療都能改善輕微HE患者的認(rèn)知狀況(李睿等，2007；劉建生等，2006)。但這些益生菌改善認(rèn)知的具體機(jī)制目前仍不清楚，可能與抑制有害微生物產(chǎn)生的毒性物質(zhì)氨、硫醇等有關(guān)(Malaguarnera et al.，2007)。

盡管Hp感染和HE之間、益生菌和HE的認(rèn)知狀況之間的因果關(guān)系尚難以確定，大量證據(jù)表明，微生物與HE之間確實(shí)關(guān)聯(lián)密切，即HE患者的大腦病變及其認(rèn)知和行為改變可能由共生微生物改變引起(李睿等，2007；劉建生等，2006；Malaguarnera et al.，2007；Verdu et al.，2008)，因此，在HE治療中關(guān)注這些微生物的作用可能發(fā)現(xiàn)更有效的治療方式。

2.3.2 多發(fā)性硬化與微生物

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，易伴發(fā)各種精神障礙，可表現(xiàn)為情感、行為和認(rèn)知障礙。近50％MS患者會(huì)產(chǎn)生明顯抑郁的臨床癥狀，是普通人群抑郁癥發(fā)病率的三倍。出現(xiàn)雙相情感障礙的比例是普通人群的兩倍，伴發(fā)重性精神病的比例(2％～3％)也顯著高于普通人群(1％～1.5％)，伴發(fā)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率在40％～65％(Jose Sa，2008；Reiss，Sam，＆Sareen，2006)，主要表現(xiàn)在信息處理速度、注意力、執(zhí)行功能、言語和空間記憶力等方面(彭靜婷等，2010)。MS也是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病(董艷玲，2010)，患者免疫系統(tǒng)紊亂，促炎癥反應(yīng)和抗炎癥反應(yīng)之間存在失衡，整體免疫向炎癥方向傾斜。目前認(rèn)為促進(jìn)炎癥的Th1、Th17細(xì)胞增加(特別是Thl7的增加)對(duì)MS發(fā)病起重要作用(Lee，Menezes，Umesaki，＆Mazmanian，2010；Ochoa－Repfiraz et al.，2010a)。

MS的病因非常復(fù)雜，迄今尚未闡明。長久以來普遍認(rèn)為微生物感染是一個(gè)重要原因(Lee et al.，2010)，抗生素治療和以及抗炎癥治療似乎也暗示了這一點(diǎn)(董艷玲，2010)，但微生物如何引起神經(jīng)炎癥，在MS的發(fā)病及病理過程中如何發(fā)揮作用，發(fā)揮怎樣的作用尚不清楚。衛(wèi)生假說認(rèn)為：MS、1型糖尿病等自身免疫病發(fā)病的上升，是由于生活模式改變引起的微生物環(huán)境改變所造成(Lee etal.，2010)。病毒如人類皰疹病毒6型(HumanHerpes Virus 6，HHV－6)、EB病毒(Epstein BarrVirus，EBV)等可引起MS(毛悅時(shí)，呂傳真，2004)，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，共生微生物似乎在MS的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用(Kobayashi et al.，2010；Lee et al.，2010；Ochoa－Reparaz et al.，2010a；Ochoa－Reparaz et al.，2010b)o

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是研究人類MS常用的動(dòng)物模型，主要是用自身CNS抗原來誘導(dǎo)免疫形成的，這些抗原包括髓鞘堿性蛋白(MBP)、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)、蛋白脂蛋白(PLP)或者提呈免疫優(yōu)勢(shì)肽(immunodominantpeptides)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，GF小鼠對(duì)EAE有一定的抗性，誘發(fā)的EAE程度明顯較輕；與SPF小鼠相比，GF小鼠的癥狀同樣較輕，體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子IFN－γ和IL－17A水平下降，但是相應(yīng)的CD4^＋CD25^＋Foxp3^＋T_reg細(xì)胞數(shù)量增加(Lee etal.，2010)。腸道共生微生物能夠調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)，Ochoa－Reparaz等(2010)發(fā)現(xiàn)，口服抗生素治療改變腸道菌群可以控制EAE，一種共生微生物脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)的兼性莢膜多糖A(PSA)能保護(hù)小鼠免患CNS脫髓鞘病，口服提純的PSA能保護(hù)小鼠預(yù)防EAE并有治療效果(Ochoa－Reparaz et al.，2010b)。B，fragilis對(duì)EAE的治療和預(yù)防作用依賴于PSA，口服PSA組成缺陷型B，fragilis，小鼠保持了對(duì)EAE的易感性(Ochoa－Reparaz et al.，2010a)。在誘發(fā)EAE之前，將segmented fifamentous bacteria fsFBs)定植到一組GF小鼠腸道，則發(fā)現(xiàn)與GF小鼠相比。GF－SFB小鼠對(duì)EAE更易感，病情也嚴(yán)重得多(Lee et al.，2010)。而經(jīng)典益生菌如干酪乳桿菌(L.casei strainShirota，LcS)和短雙歧桿菌(Bifidobactenum brevestrain Yakult，BbY)都不會(huì)加重大鼠的EAE(Kobayasb2 et al.，2010)。SFBs可能是通過誘導(dǎo)CNS中分泌IL－17A的CD4^＋T細(xì)胞(Thl7)這種機(jī)制加重了EAE癥狀(Lee et al.，2010)。而B.fragilis的PSA則可能是促進(jìn)幼稚CD4^＋T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL－10的FoxP3^{＋T_reg。細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的，這條途徑依賴于IL－10和PSA(Ochoa－Reparaz et al.，2010b)。}

這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確提示，腸道共生微生物可能通過調(diào)節(jié)免疫的方式，影響EAE甚至是人類MS的發(fā)生和發(fā)展。有的微生物可能會(huì)加重病情如SFBs(Lee et al.，2010)，有的則能改善和預(yù)防疾病如B.fragilis(Oehoa－Reparaz et al.，2010a；Ochoa－Rep＆az et al.，2010b)，有的可能并無直接作用如LcS和BbY(Kobayashi et al.，2010)。至于這些微生物作用的具體機(jī)制及其他微生物的可能作用尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。目前對(duì)MS的治療方法多樣，但尚無特效治療(董艷玲，2010)，通過改變腸道微生物來調(diào)節(jié)免疫，可能是治療MS的一條新途徑。

2.4 精神疾病與微生物有關(guān)

2.4.1 抑郁癥與微生物

抑郁癥是一種情感障礙性疾病，核心癥狀是情感低落、興趣和愉快感缺乏及意志行為減退，還包括有不適宜的負(fù)罪感、自殺念頭、注意力不集中、失眠、食欲障礙等癥狀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2001年的報(bào)告，抑郁癥是全球主要致殘?jiān)蛑?，其發(fā)病率在不斷上升，在世界十大醫(yī)療疾病負(fù)擔(dān)中排名第四，到2020年可能上升到第二位(WHO，2001)。在中國，1998年抑郁癥已經(jīng)占據(jù)疾病總負(fù)擔(dān)的第二位，雖然預(yù)計(jì)到2020年將會(huì)降至第三位，但其所占比重仍然在增加，從6.9％上升到7.2％(費(fèi)立鵬，2004)。

抑郁的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，一般認(rèn)為是由社會(huì)、環(huán)境和個(gè)體三方面因素相互作用引起。目前關(guān)于抑郁發(fā)生機(jī)制的假說很多，但大都只能解釋某些方面的原因，除了應(yīng)激性生活事件和個(gè)性特征等心理學(xué)解釋，抑郁癥神經(jīng)生化機(jī)制的假說主要有：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說、BDNF假說以及細(xì)胞因子假說等。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說，認(rèn)為抑郁癥是由于患者腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5－HT和去甲腎上腺素(NE)減少所致，此外還可能與腦內(nèi)多巴胺(DA)功能異常有關(guān)，多種抑郁癥藥物是通過糾正大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平來產(chǎn)生療效的(易正輝，方貽儒，禹順英，2010)。神經(jīng)營養(yǎng)因子假說，認(rèn)為BDNF有促進(jìn)突觸生長、維持神經(jīng)元生存的作用，各種條件導(dǎo)致腦內(nèi)BDNF缺少、大腦相應(yīng)功能的紊亂則會(huì)導(dǎo)致抑郁，而抗抑郁藥物則是通過增加腦中BDNF的含量、提高突觸的可塑性和促進(jìn)神經(jīng)元的生存來發(fā)揮其治療抑郁的效果(顏海鋒，2010)。抑郁的細(xì)胞因子假說認(rèn)為，炎癥與抑郁有關(guān)，促炎癥細(xì)胞因子能夠引發(fā)抑郁(林文娟，王東林，潘玉芹，2008)。在實(shí)驗(yàn)水平，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)促炎癥細(xì)胞因子能夠引起大腦功能改變，類似于抑郁患者中發(fā)生的行為和生物異常，包括社交退縮、認(rèn)知損害、快感缺乏、HPA軸活性增加、神經(jīng)傳遞改變以及應(yīng)激原的交叉致敏；在臨床水平，支持抑郁患者固有免疫系統(tǒng)激活的證據(jù)仍然充滿爭議，但是不斷增加的證據(jù)顯示，接受重組細(xì)胞因子治療的癌癥或病毒感染患者增加了抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)(Capuron＆Dantzer 2003)。一些能夠緩解抑郁的藥物具有抗炎癥作用，如TNF抗體和COX2抑制劑，抗炎癥治療可能是抑郁癥治療的一個(gè)新途徑(周寧娜，代蓉，林青，2009；Rook＆Lowry，2008)。

在抑郁患者中，神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)發(fā)生重大變化?；颊逤NS單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和傳遞發(fā)生改變，5－HT、NE、DA以及GABA系統(tǒng)均出現(xiàn)異常(耿甄彥，徐維平，2009)?；颊逪PA軸也發(fā)生改變，皮質(zhì)醇和CRH水平升高，甚至?xí)霈F(xiàn)腎上腺皮質(zhì)醇增多癥和糖皮質(zhì)激素抗性(Pace，Hu，＆Miller，2007)。抑郁癥經(jīng)常伴隨著胃腸病，患者往往存在炎癥，體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子IL－6、IL－1、IFN－γ、TNF－α等水平上升，而抗炎癥細(xì)胞因子IL－10和TGF－B水平降低，或促炎癥細(xì)胞因子，抗炎癥細(xì)胞因子比率上升(Logan＆Katzman，2005；Rook＆Lowry，2008)。

應(yīng)激性生活事件是引起抑郁的一個(gè)重要因素，應(yīng)激不僅能影響個(gè)體的心理狀態(tài)，還能改變個(gè)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫，使得炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，促炎癥細(xì)胞因子水平上升，而這種改變與HPA軸和交感－腎上腺軸的神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)密切相關(guān)(周寧娜等，2009)。除此之外，應(yīng)激對(duì)個(gè)體的共生微生物也有明顯的影響。各種形式的應(yīng)激，不管是心理社會(huì)的還是生理物理的，都能夠改變腸道菌群，引起乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量減少，特別是雙歧桿菌對(duì)應(yīng)激尤其敏感(Logan＆Katzman，2005；Lvte，Vulchanova，＆Brown，2010)。母親懷孕時(shí)受到應(yīng)激也會(huì)影響孩子的腸道菌群，減少乳酸桿菌和雙歧桿菌定植，這一點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)(Logan＆Katzman，2005)。

總之，各種應(yīng)激情況，可能會(huì)改變宿主的正常菌群，引起宿主炎癥反應(yīng)，影響營養(yǎng)物質(zhì)吸收，改變神經(jīng)遞質(zhì)代謝，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，個(gè)體出現(xiàn)抑郁癥狀，這些反過來又降低了個(gè)體應(yīng)對(duì)心理和生理應(yīng)激的能力，使更容易遭受應(yīng)激性生活事件，從而形成一種惡性循環(huán)(胡敏，張桂青，梁霞，2010；Desbonnet，Garrett，Clarke，Bienenstock，＆Dinan，2008；Logan＆Katzman，2005)。神經(jīng)，內(nèi)分泌，免疫和腸道菌群間也可能存在相互作用。神經(jīng)系統(tǒng)的改變影響了HPA軸，而HPA軸與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)(周寧娜等，2009)，炎癥狀態(tài)下，胃腸道生理發(fā)生改變，從而引起腸道菌群的改變(Tach6＆Bonaz，2007)；腸道微生物改變，特別是病原微生物入侵也會(huì)激活免疫系統(tǒng)，影響HPA(Eutamene＆Bueno，2007；Sudo，2006)；此外也有研究表明，微生物能夠直接影響大腦，大腦也能對(duì)微生物入侵做出反應(yīng)(Goehleret al.，2007)。神經(jīng)，內(nèi)分泌一免疫，微生物之間彼此相互影響，在抑郁癥的發(fā)病中發(fā)揮作用可能是今后需要關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

在慢性疾病中，患者往往容易出現(xiàn)抑郁癥狀。最近的研究發(fā)現(xiàn)，精神疾病特別是抑郁癥與慢性病的不斷增加有關(guān)。抑郁和慢性病之間的關(guān)系似乎是抑郁促進(jìn)了慢性病發(fā)展，而慢性病則加重了抑郁的癥狀。抑郁癥與各種慢性病，包括哮喘、關(guān)節(jié)炎、心血管病、癌癥、糖尿病和肥胖等都有一定的聯(lián)系(Isolanri et al.，2009)，，而這些疾病均與共生微生物有關(guān)(Brtickhed，2010；Rook＆Lowry，2008)。在一些慢性疾病中，抑郁的發(fā)病率顯著高于一般水平。如CFS患者往往出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒癥狀(Rao et al.，2009)；IBS、IBD患者常常并發(fā)抑郁、焦慮等精神疾病(Aszal6s，2009)；MS患者也往往伴有情感障礙(Jose sa，2008)；甚至肥胖個(gè)體抑郁的可能性也高于一般水平fRook＆Lowry，2008)。這些抑郁情況可能與共生微生物有關(guān)，已有研究證明，這些疾病可能是由共生微生物菌群紊亂所致，恢復(fù)菌群平衡，補(bǔ)充合適的共生微生物，如益生菌乳酸桿菌、雙歧桿菌、牛分枝桿菌Mycobacterium yaccae、B.fragilis等，可以改善患者的情緒狀況和生活質(zhì)量(Aragon et al.，2010；Collins et al.，2009；Ochoa－Reparaz et al.，2010a；Ochoa－Reparaz et al.，2010b；Rook＆Lowry，2008)。這些發(fā)現(xiàn)提示了共生微生物與抑郁并發(fā)癥或抑郁癥狀的相互作用。那么，在抑郁癥患者中，微生物到底如何發(fā)揮作用是我們最為關(guān)心的問題。

雖然關(guān)于微生物與抑郁癥的研究并不多，但越來越多的臨床實(shí)驗(yàn)提示，補(bǔ)充益生菌可能是一種新的和有效的抑郁癥治療方法。證據(jù)如下：

1)在抑郁癥患者中，也往往會(huì)出現(xiàn)胃腸病、過敏等并發(fā)癥(Logan＆Katzman，2005)，對(duì)這些并發(fā)疾病的治療即能改善情緒，提高生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)。大量臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，益生菌治療胃腸病、過敏等具有良好的效果，且無副作用(張琳，2010；Aragon et al.，2010；Collins et al.，2009；Kaur et al.，2009)。因此補(bǔ)充益生菌可能是治療抑郁的一種新方法(Logan＆Katzman，2005)。

2)抑郁癥患者往往會(huì)出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)。體內(nèi)促炎癥和抗炎癥反應(yīng)失衡，免疫反應(yīng)偏向于炎癥方向，促炎癥細(xì)胞因子水平上升而抗炎癥細(xì)胞因子水平降低，即促炎癥/抗炎癥細(xì)胞因子比率降低；抗抑郁藥物能夠減輕炎癥，改善病情(Rook＆Lowry，2008)。盡管增加抗炎癥細(xì)胞因子水平的效果仍有爭議，臨床研究證據(jù)表明，益生菌具有良好的抗炎癥作用，能夠糾正免疫失衡，降低促炎癥細(xì)胞因子水平(Desbonnet et al.，2008；O’Mahony，L，et al.，2005)。因此，益生菌能減輕抑郁癥患者的炎癥情況，至少能夠改善那些由細(xì)胞因子引起的抑郁癥狀。

3)抑郁患者HPA軸對(duì)應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明缺少腸道微生物會(huì)引起HPA軸活性增強(qiáng)，BDNF水平降低，而補(bǔ)充雙歧桿菌能糾正HPA軸，并能增加BDNF表達(dá)(sudo，2004)。研究表明，益生菌還能減輕應(yīng)激的有害影響，調(diào)節(jié)HPA軸，減少CRH釋放(Eutamene＆Bueno，2007；Gareau，Jury，MacQueen，Sherman，＆Perdue，2007)。

4)腸道菌群影響宿主的營養(yǎng)吸收和代謝，益生菌能促進(jìn)營養(yǎng)吸收，比如碳水化合物的消化吸收，特別是果糖，研究發(fā)現(xiàn)果糖吸收不良與抑郁癥的早期標(biāo)志有關(guān)(Ledochowski，Widner，Murr，Sperner－Unterweger，＆Fuchs，2001)。色氨酸的代謝與抑郁癥有關(guān)，色氨酸是5－HT的前體，色氨酸耗竭能引起抑郁(Floc’h，Otten，＆Merlot，2010)。

抑郁癥患者腦內(nèi)5－HT水平降低，在感染狀態(tài)下，微生物可能影響色氨酸代謝，通過激活吲哚胺2，3－雙加氧酶(IDO)，使色氨酸通過犬尿氨酸途徑降解而耗竭色氨酸，從而引發(fā)抑郁，犬尿氨酸途徑還會(huì)產(chǎn)生一些神經(jīng)毒性的代謝產(chǎn)物，如喹啉酸，能夠損害神經(jīng)(Desbonnet et al.，2008；Floc’h et al.，2010)。而益生菌可降低IDO活性，通過增加5－HT前體色氨酸的可獲得性來最終增加5－HT水平從而改善情緒(Desbonnet et al.，2008)。

5)有研究表明，抑郁癥患者體內(nèi)存在脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象(Logan＆Katzman，2005)，而益生菌具有抗氧化能力，能夠防止脂質(zhì)過氧化(Lin＆Yen，1999)，這對(duì)抑郁可能具有一種保護(hù)作用。

6)抑郁的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌能改善抑郁大鼠的情緒狀態(tài)，影響各種生化指標(biāo)包括腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦CRF和血漿皮質(zhì)酮、色氨酸代謝途徑中間產(chǎn)物以及細(xì)胞因子水平等(Desbonnet et al.，2008；Messaoudi et al.，2010)。補(bǔ)充B，infantis能夠改善幼年期遭受母子分離的大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(母子分離試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)是研究抑郁常用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn))中的表現(xiàn)，正?；疕PA軸和BDNF表達(dá)(Desbonnet et al.，2010)。

7)臨床試驗(yàn)表明，服用含有益生菌發(fā)酵酸奶，可以改善情緒低落被試的情緒(Benton，Williams，＆Brown，2006)。最新一項(xiàng)健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充一種益生菌制劑PF(含L.helveticus和β.longum)可能對(duì)患者的焦慮和抑郁等的一般標(biāo)志如自我批評(píng)分?jǐn)?shù)和問題解決等具有有益的效果(Messaoudi et al.，2010)。

綜上所述，補(bǔ)充益生菌可能是治療抑郁癥的一種新的方法或者輔助治療方法，但具體作用機(jī)制方面的研究還需要進(jìn)一步充實(shí)。

2.4.2 孤獨(dú)癥與微生物

兒童自閉癥(autism)也稱孤獨(dú)癥，是起病于嬰幼兒時(shí)期的一種嚴(yán)重的廣泛性發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)出三大癥狀：社交障礙、交流障礙、刻板行為及興趣(鐘南，張茜，2008)。近年來歐美學(xué)者傾向于稱之為孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrumdisorders，ASDs)，除孤獨(dú)癥外，還包括不典型孤獨(dú)癥、Asperger綜合征、Rett綜合征、兒童瓦解性精神障礙和其他未分類的廣泛性發(fā)育障礙等(鄔方彥，周文浩，徐秀，2008)。有的患者在6－24月就表現(xiàn)出孤獨(dú)癥癥狀(non－regressive autism)，但也有患者前期發(fā)育正常，在2－3歲時(shí)出現(xiàn)退行性變化，語言和社交技能喪失(regressive ASD或Late－Onset Autism)(Ashwood et al.，2011；Finegoldet al.，2002；Landa＆Garrett－Mayer，2006)。

孤獨(dú)癥的病因至今尚不清楚，一般都認(rèn)為，孤獨(dú)癥是一種多因素疾病。目前已明確的伴有孤獨(dú)癥表型的單基因遺傳病有脆性x綜合征、Rett綜合征、Angelman綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥等，致病基因均與孤獨(dú)癥有關(guān)(鄔方彥等，2008；鐘南，張茜，2008)。分子遺傳學(xué)研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥與x染色體脆性部位異?；騲染色體上大腦表達(dá)基因異常有關(guān)；甚至有研究者通過比較已發(fā)表的研究，確定了154個(gè)不同的孤獨(dú)癥易感基因，其中42％在不同孤獨(dú)癥個(gè)體中的表達(dá)有顯著差異；同時(shí)也確定了334個(gè)與這些孤獨(dú)癥基因相互作用的基因，其中87％在不同孤獨(dú)癥患者受到明顯不同的調(diào)節(jié)(Hughes，J.R.2009；Wall et al.，2009)，表明孤獨(dú)癥有一定的遺傳基礎(chǔ)。同時(shí)，孤獨(dú)癥可能與病毒感染、免疫異常、營養(yǎng)缺乏、重金屬代謝異常(特別是汞異常積累)、出生順序，出生時(shí)父母年齡，父母疾病等有關(guān)，總之，幾乎任何可以想象的原因都有人提出過(Hughes，J，R，2009；Kidd，2002；Rutter，2005)。在1980年以前，孤獨(dú)癥一直被認(rèn)為是一種罕見病，目前雖然各國患病率的報(bào)道不一，但總體患病率偏離哈代溫伯格平衡地呈上升趨勢(shì)，提示后天環(huán)境的因素大于遺傳因素。國內(nèi)孤獨(dú)癥流行病學(xué)調(diào)查較少，發(fā)病率普遍較低，但也在不斷上升(樊越波，揭曉鋒，鄒小兵，2008)。

偏食和挑食也是孤獨(dú)癥的常見表現(xiàn)(壽小婧，張嶸，2010)，患者對(duì)多種食物不耐受，并且需要補(bǔ)充多種維生素、必需脂肪酸、礦物質(zhì)等。限制飲食如無酪蛋白、麩質(zhì)的飲食，也能夠改善孤獨(dú)癥的癥狀(Kidd，2002)，提示孤獨(dú)癥患者的營養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收有一定的缺陷。還有研究發(fā)現(xiàn)，盡管不能確認(rèn)胃腸病是否為孤獨(dú)癥病因，患者往往會(huì)伴隨胃腸病，可能進(jìn)一步加劇代謝問題(Levy etal.，2007)。

胃腸道生理和飲食的改變會(huì)影響腸道微生物。研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患者(特別是具有退行性的孤獨(dú)癥患者)的腸道微生物發(fā)生了改變，主要表現(xiàn)為腸道細(xì)菌易位，厭氧的梭狀芽孢桿菌種類和數(shù)量明顯增多(Finegold，et al.，2002；Parracho，Bingham，Gibson，＆McCartney，2005；Song，Liu，＆Finegold，2004)，且多為這類微生物中的病原菌，如艱難梭狀菌(Clostridium diffcile)、C.tetani等，不僅可引起胃腸道功能失調(diào)，還能釋放毒素。由于這些菌產(chǎn)芽孢，很難徹底清除(Finegold et al.，2002；Parracho et al.，2005)。有學(xué)者認(rèn)為孤獨(dú)癥可能是由于長期亞急性C，tetanf感染所致，胃腸道感染C.tetani后釋放的神經(jīng)毒素通過迷走神經(jīng)傳人CNS，水解突觸囊泡的小突觸泡蛋白，抑制了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而引起了孤獨(dú)癥的各種行為表現(xiàn)，而抗腸道梭菌的治療可減輕孤獨(dú)癥的癥狀(Bolte，1998)。最新的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，一種腸道微生物的代謝產(chǎn)物——丙酸，可引起大鼠患孤獨(dú)癥(shultz et al.，2008)。另外，口服萬古霉素可以減輕孤獨(dú)癥的癥狀，但停止使用時(shí)癥狀又會(huì)復(fù)發(fā)(Whelan，2000)。這些發(fā)現(xiàn)都提示了孤獨(dú)癥患者的腸道菌群發(fā)生改變，特別是梭狀芽孢桿菌類。究竟是腸道微生物引起了孤獨(dú)癥還是孤獨(dú)癥引起了腸道菌群的改變始終是人們爭議的問題。而益生菌能夠促進(jìn)腸道菌群的平衡，抑制梭狀芽孢桿菌的生長，減少有害菌產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，并在臨床上已經(jīng)作為治療C.difficile的替代手段之一(Bauer＆van Dissel，2009；Kauret al.，2009)。因此，孤獨(dú)癥患者的腸道內(nèi)其它微生物、特別是益生菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌伴隨著癥狀的變化更值得關(guān)注。

孤獨(dú)癥與免疫有關(guān)。研究表明，孤獨(dú)癥與患者自身免疫有關(guān)(Licinio，Alvarado，＆Wong，2002)，免疫失調(diào)可能是孤獨(dú)癥的重要因素之一。孤獨(dú)癥患者往往存在神經(jīng)炎癥，腦和腦脊液中促炎癥細(xì)胞因子水平上升；存在外周炎癥，除了易對(duì)食物產(chǎn)生過敏反應(yīng)，孤獨(dú)癥患者血漿中的促炎癥細(xì)胞因子水平上升，而抗炎癥細(xì)胞因子水平降低，雖然不同研究中數(shù)量增加的促炎癥細(xì)胞因子種類有差別，但大部分研究都認(rèn)為孤獨(dú)癥患者存在外周炎癥(Careaga，van de Water，＆Ashwood，2010)。如最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥兒童的血漿IL－113、IL－6、IL，14P40等細(xì)胞因子水平顯著高于正常發(fā)育兒童，特別是其中具有退行性的孤獨(dú)癥患者。細(xì)胞因子水平上升可能與孤獨(dú)癥的某些異常行為的增加有關(guān)(Ashwood et al.，2011)。除此之外，孤獨(dú)癥患者的固有免疫系統(tǒng)似乎也發(fā)生了變化，如腸道黏膜免疫的過度激活(careaga et al.，2010；Kidd，2002)。因此，針對(duì)免疫系統(tǒng)改變可能是治療孤獨(dú)癥的一條好途徑，但是免疫失調(diào)與孤獨(dú)癥的相關(guān)性還需要進(jìn)一步的研究。有趣的是，一項(xiàng)研究從流行病學(xué)證據(jù)，發(fā)病率變化、性別比、城鄉(xiāng)分布、免疫改變、分子和遺傳因子等等方面，對(duì)孤獨(dú)癥與哮喘進(jìn)行了比較，認(rèn)為孤獨(dú)癥也可以歸于衛(wèi)生假說。孤獨(dú)癥可能同哮喘一樣，是由于微生物環(huán)境的改變，引起個(gè)體免疫系統(tǒng)改變所致，而改變了的免疫系統(tǒng)對(duì)腦結(jié)構(gòu)和功能的影響可能是孤獨(dú)癥的病因(Becker，2007)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示孤獨(dú)癥患者的免疫改變與腸道菌群的改變可能相關(guān)。

此外，孤獨(dú)癥患者的神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)生了改變，大腦區(qū)域間的協(xié)同作用異常(Hughes，J，R，2009)，CNS 5－HT水平降低，而血漿和血小板5－HT水平升高(焦公凱，2004；穆朝娟，王延祜，2003)。BDNF在孤獨(dú)癥中也發(fā)生了改變，一方面，BDNF在大腦皮層神經(jīng)元內(nèi)的局限性分布影響了大腦的正常發(fā)育，可能引起孤獨(dú)癥患者的行為異常；另一方面，BDNF在發(fā)育期大腦皮層的低水平表達(dá)，可能導(dǎo)致孤獨(dú)癥兒童發(fā)育遲緩及行為學(xué)障礙(王月華，2008)。此外，還有研究認(rèn)為，GABA系統(tǒng)可能與孤獨(dú)癥也有一定的關(guān)系(Chao et al.，2010)。

孤獨(dú)癥的治療方法有很多種，但總體上治療進(jìn)程比較緩慢，且孤獨(dú)癥越早治療效果越好(李雪榮，2004；Kidd，2002)，可能與幼年時(shí)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和損傷的不可逆性有關(guān)。孤獨(dú)癥患者體內(nèi)的生理生化改變可能獨(dú)立發(fā)生，也可由其它系統(tǒng)的改變引發(fā)，針對(duì)這些病變(包括消化吸收問題、腸道菌群紊亂、免疫失調(diào)及神經(jīng)生化改變)，結(jié)合上文中提到的益生菌對(duì)這些癥狀的治療作用，我們推測益生菌對(duì)孤獨(dú)癥患者(特別是退行性的孤獨(dú)癥患者)，具有一定的治療作用。

2.4.3 其它精神疾病與微生物

焦慮是由預(yù)先知道但又不可避免的、即將發(fā)生的應(yīng)激性事件引起的一種預(yù)期反應(yīng)，以恐懼、擔(dān)心、緊張等精神癥狀為主要表現(xiàn)，同時(shí)多伴有心悸、多汗、手腳發(fā)冷等植物神經(jīng)功能紊亂，其核心癥狀為擔(dān)憂(亓?xí)喳?，林文娟?005)。有些研究提示焦慮可能與微生物有關(guān)。C.jejuni或c.rodentium入侵，在感染早期，便可引起小鼠焦慮樣行為，焦慮也是病原微生物入侵導(dǎo)致的人類疾病行為的一種主要情緒表現(xiàn)(Goehler，Park，Opitz，Lyce，＆Gaykema，2008；Goehler et al.，2007；Lyteet al.，2006)。用非侵人性的T，muris感染小鼠也會(huì)出現(xiàn)焦慮樣行為，而補(bǔ)充B，10ngum能糾正焦慮行為(Bercik et al.，2010)。補(bǔ)充益生菌L.casei可減輕慢性疲勞綜合征患者的焦慮情緒(Rao et al.，2009)。已經(jīng)有研究認(rèn)為，抑郁、焦慮等精神疾病可以用衛(wèi)生假說來解釋，微生物環(huán)境的改變引起宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，免疫調(diào)節(jié)功能受損，機(jī)體炎癥反應(yīng)途徑過度活化而抗炎癥途徑發(fā)育不完全，使得機(jī)體長期處于炎癥狀態(tài)，促炎癥細(xì)胞因子水平上升，抗炎癥細(xì)胞因子水平下降；如果炎癥傾向Th2時(shí)易出現(xiàn)焦慮癥狀，Th1時(shí)則易出現(xiàn)抑郁癥狀(Rook＆Lowry，2008，2009)。因此可見，焦慮可能與微生物有一定的關(guān)系，補(bǔ)充益生菌可能對(duì)改善焦慮有一定作用。

焦慮障礙是包括廣泛性焦慮障礙、恐怖癥、驚恐發(fā)作、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙以及強(qiáng)迫癥等在內(nèi)的一大類情緒障礙，是最常見的心理疾病之一(陳祉妍，李新影，楊小冬，葛小佳，2006)。焦慮障礙患者存在神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的紊亂(王振等，2003)，例如廣泛性焦慮障礙(吳東輝，劉少文，2003)、驚恐障礙(王欣，劉新民，2008)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(張黎明，張有志，李云峰，2010)和強(qiáng)迫癥(王國強(qiáng)，張亞林，楊世昌，2006)?；颊叩?－HT系統(tǒng)和GABA系統(tǒng)以及下丘腦，垂體－腎上腺軸發(fā)生了改變，但不同亞型的病理機(jī)制可能有差別。另外，同抑郁類似，焦慮也往往由應(yīng)激性生活事件引發(fā)，焦慮和抑郁共病率高達(dá)60％，二者在遺傳易感性及涉及的神經(jīng)生理變化上都有一定的相似之處(亓?xí)喳?，林文娟?005；陳祉妍等，2006)?？挂钟羲幬锶缗亮_西汀能夠治療焦慮障礙(吳文源，2009)，也暗示了這一點(diǎn)。盡管焦慮和抑郁可能與微生物有關(guān)，但是在焦慮障礙中微生物是否發(fā)揮了作用，還不清楚，而焦慮障礙類別的多樣性及其差別又增加了研究的困難。

精神分裂癥(劉歡，王莉，李曉，2003)、攻擊行為(周建松，王小平，李凌江，2005)，焦慮障礙(王振等，2003)、抑郁癥(王艷芬，邱家榮，2008)、孤獨(dú)癥(穆朝娟，王延祜，2003)等似乎都具有相似的神經(jīng)病理基礎(chǔ)，即CNS 5－HT能神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生了一定的改變，而精神分裂癥，攻擊行為、焦慮障礙和抑郁患者的HPA軸也發(fā)生了改變(王振等，2003；王艷芬，邱家榮，2008；周穎，劉俊升，2009；Licinio，Mastronardi，＆Wong，2007)。另外，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，精神疾病患者往往也存在炎癥(Yartagadda et al.，2009)。神經(jīng)一免疫，內(nèi)分泌失調(diào)似乎是各種精神病的病理基礎(chǔ)(Licinio et al.，2007)。人們還發(fā)現(xiàn)，精神病特別是情感障礙和焦慮障礙往往與功能性胃腸病具有共病性(Aszal6s，2009；Van Oudenhove，Vandenberghe，Demyttenaere，＆Tack，2010)。很少有研究關(guān)注精神疾病患者腸道菌群的變化，但在抑郁癥和孤獨(dú)癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者的腸道菌群發(fā)生了改變(Logan＆Katzman，2005；Parracho，2005)。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物能夠影響宿主的HPA軸(sudo，2004，2006)和色氨酸代謝(Desbonnet et al.，2008)。雙歧桿菌似乎能改善抑郁(Messaoudi et al.，2010)和焦慮情緒(Bercik et al.，2010)。此外，也有研究認(rèn)為炎癥與微生物有關(guān)(Rook，2007；Rook＆Lowry，2008)，一些微生物如脆弱擬桿菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫(O’Mahony，L.et al.，2005；Ochoa－Reparaz Bt al.，2010a)?？梢灶A(yù)見，微生物、特別是共生微生物在精神疾病中是否有作用、發(fā)揮了多大的作用、如何發(fā)揮作用等是今后人體共生微生物研究的一個(gè)重要方向。

目前微生物影響行為和精神疾病的研究才剛剛起步，因而證據(jù)較少，但越來越多的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，微生物可能參與改變宿主的CNS和行為，現(xiàn)總結(jié)歸納如下：

1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與SPF小鼠相比，無菌小鼠更易焦慮(sudo，2004)。但最近有研究得到相反結(jié)果，認(rèn)為無菌小鼠能抗焦慮(Heijtz et al.，2011；Neufeld，K，M，et al.，2011)，為這項(xiàng)研究的深入進(jìn)行留下了很多懸念。

2)感染或炎癥時(shí)，宿主的行為會(huì)發(fā)生一定改變，即疾病行為，包括疲勞、社交回避、食欲減退等，同時(shí)還伴隨著焦慮等情緒。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，口服c.jejuni和C.rodentium可引起小鼠焦慮(Goehler et al.，2007)。

3)長期感染鼠鞭蟲Zmuris也可引起小鼠的焦慮樣行為，而補(bǔ)充B.longum則能夠糾正行為(Bercik et al.，2010)。

4)慢性疲勞綜合癥患者補(bǔ)充L.casei后，不僅腸道益生菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量增加，焦慮情緒也有明顯改善(Rao et al.，2009)。

5)長期感染幽門螺桿菌后，小鼠攝食行為模式發(fā)生改變，表現(xiàn)出白天進(jìn)食頻率增加，少量多餐的特點(diǎn)，進(jìn)行清除Hp治療后，這種變化依然保持，但是補(bǔ)充L.rhamnosus和L.helveticus調(diào)節(jié)腸道菌群，可以使小鼠的攝食行為正常化(Verdu et al.，2008)。

6)益生菌B.10ngum和寡聚果糖治療可以改善輕微肝性腦病患者的認(rèn)知(Malaguarnera et al.，2007)。

7)腸道共生微生物與多發(fā)性硬化關(guān)系密切(Ochoa－Reparaz et al.，2009)。單一定植SFBs引起和加重小鼠EAE(Lee et al.，2010)，而另一種腸道微生物B.fragilis的PSA能保護(hù)小鼠免患CNS脫髓鞘病，口服提純的PSA能保護(hù)小鼠預(yù)防EAE并有治療效果(Ochoa－Repzfraz et al.，2010a)。

8)皮層注射滅活M.vaccae懸液SRLl72輔助化療時(shí)，可提高非小細(xì)胞肺癌患者的總體健康分?jǐn)?shù)，其中包括認(rèn)知功能等(O’Brien，2004)。小鼠氣管內(nèi)分別注射熱滅活并超聲破碎的M.vaccae或熱滅活完整的M.vaccae后，不僅激活了外周免疫，還激活了中縫背核束間部分的一類特定的5－HT能神經(jīng)元，短時(shí)間內(nèi)也與小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的不動(dòng)有關(guān)(Lowry et al.，2007)。

9)補(bǔ)充益生菌對(duì)抑郁有一定的效果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，嬰兒雙歧桿菌B，infantis具有一定的抗抑郁效果。補(bǔ)充B.infantis，能夠改善幼年期遭受母子分離的大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的表現(xiàn)，正?；疕PA軸和BDNF表達(dá)及細(xì)胞因子水平，也可能影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和色氨酸水平(Desbonnet et al.，2008，2010)。最新研究發(fā)現(xiàn)，一種益生菌制劑(由L helveticus和B.longum組成)具有一定的精神病藥物樣作用，不僅能減少大鼠的焦慮樣行為，也能緩解健康被試的心理不適(Messaoudi et al.，2010)。甚至僅僅服用益生菌發(fā)酵酸奶，也可以改善情緒低落被試的情緒(Bentonet al.，2006)。

10)孤獨(dú)癥與微生物有關(guān)。孤獨(dú)癥患者(特別是具有退行性的孤獨(dú)癥患者)的腸道微生物發(fā)生了改變，厭氧的梭狀芽孢桿菌種類和數(shù)量明顯增加(Finegold et al.，2002；Parracho，2005)，有研究者認(rèn)為，孤獨(dú)癥可能是由于C.tetani定植到腸道，在長期亞急性感染過程中，不斷釋放神經(jīng)毒素，從而造成了腦和行為的改變(Bolte，1998)。

11)改變腸道微生物能改變行為。用抗生素?cái)_亂小鼠的腸道菌群，小鼠的探究行為發(fā)生了改變。在飲食中添加牛肉，與對(duì)照組相比，不僅增加小鼠腸道微生物的多樣性，而且在多孔板實(shí)驗(yàn)中，還減輕了實(shí)驗(yàn)第一天小鼠在多孔板實(shí)驗(yàn)中的焦慮行為，增強(qiáng)了工作記憶和參考記憶能力(Li，Dowd，Scurlock，Acosta－Martinez，＆Lyte，2009)。

12)筆者實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)，益生菌發(fā)酵飼料喂養(yǎng)的豬，其行為似乎也發(fā)生了一定改變：攻擊行為要比普通飼料喂養(yǎng)的豬少。

雖然在各項(xiàng)研究中，微生物影響行為的途徑可能不同，可能是神經(jīng)途徑，也可能是免疫途徑，有的尚不明確，甚至可能存在其它未發(fā)現(xiàn)的途徑。但微生物確實(shí)能夠影響宿主的行為的事實(shí)自2009年以來開始被逐漸接受。

3、微生物影響CNS和行為的可能機(jī)制

哺乳動(dòng)物大腦和腸道之間存在雙向信息交流，這種在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)一內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)被稱為腦－腸軸(張莉華，方步武，2007)。腦－腸軸在功能性胃腸病及消化道感染性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用(張莉華，方步武，2007；Wood，2007)。目前認(rèn)為，大腦和腸道主要通過三種途徑進(jìn)行信息交流，即神經(jīng)途徑、免疫途徑和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑。這三條途徑分別通過不同的生物活性物質(zhì)來發(fā)揮作用。神經(jīng)途徑通過各種神經(jīng)信號(hào)物質(zhì)(如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5－HT、NE、GABA等)的變化，免疫途徑通過免疫細(xì)胞、各種細(xì)胞因子等，神經(jīng)內(nèi)分泌途徑則通過相關(guān)的激素如CRF、ACTH、腎上腺皮質(zhì)酮等來實(shí)現(xiàn)腦和腸的雙向交流(collins＆Bercik，2009；Forsythe et al.，2010)。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮細(xì)胞，腸嗜鉻細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等在腦腸軸的雙向交流中發(fā)揮重要作用(Forsythe et al.，2010；Rhee et al.，2009；Wood，2007)。如腸嗜鉻細(xì)胞，是一種重要的信息轉(zhuǎn)換細(xì)胞，位于腸道最表層，間雜在腸上皮細(xì)胞中，表達(dá)多種受體，包括5－HT受體、腎上腺素受體、CRF受體等，受到刺激后可產(chǎn)生5－HT、信號(hào)肽等，從而把信息傳遞給臨近的黏膜細(xì)胞和神經(jīng)末梢(Rhee et al.，2009)。肥大細(xì)胞，表面分布有各種信號(hào)物質(zhì)受體，如5－HT、IL－6、前列腺素等的受體，可接受多種信息輸入(Wood，2007)。行為或心理的變化可能是各條途徑相互作用的結(jié)果和表現(xiàn)，各條途徑可能是并行的，同時(shí)在不同水平也存在相互影響。例如，神經(jīng)系統(tǒng)能夠影響機(jī)體免疫，系統(tǒng)免疫和腸道免疫都能影響神經(jīng)系統(tǒng)(O’Mahony，s.M.et al.，2010)。外周促炎癥細(xì)胞因子水平升高可能會(huì)影響CNS，產(chǎn)生疾病行為、抑郁等表現(xiàn)(Goehler et al.，2007)；細(xì)胞因子還可以激活I(lǐng)DO，加強(qiáng)色氨酸通過犬尿氨酸的代謝，從而減少了可以合成5－HT的色氨酸的數(shù)量(Fioc’h et al.，2010)；腸道內(nèi)可通過神經(jīng)途徑也可通過體液途徑，影響大腦(0'Mahony，s.M.et al.，2010)。這種雙向交流機(jī)制，使得大腦能夠調(diào)控胃腸道功能并對(duì)微生物入侵做出反應(yīng)，同時(shí)，胃腸道的改變也會(huì)影響CNS和情緒(Goehler et al.，2007)。

腸道是人體主要的消化器官，各種營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收主要在腸道進(jìn)行。腸道也是人體最大的內(nèi)分泌器官。腸道能分泌20多種肽類激素，如饑餓激素、膽囊收縮素等等，在腦－腸軸的信息交流、飲食及體重控制中發(fā)揮了重要作用(Hameed，Dhillo，＆Bloom，2009)。腸道還是人體最大的免疫器官，腸道粘膜免疫是固有免疫系統(tǒng)的主要組成成分之一(O’Mahony，s.M.et al.，2010)。腸道有完全獨(dú)立于大腦的神經(jīng)系統(tǒng)——腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervollS system，ENS)，是由包括初級(jí)感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元到支配胃腸效應(yīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元組成的神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)元成分、分泌的神經(jīng)遞質(zhì)以及獨(dú)立完成神經(jīng)反射的功能上都與大腦有極大的相似性，故又有腹腦、腸腦或第二大腦之稱(張莉華，方步武，2007；Wood，2007)。ENS含有約5億的神經(jīng)元(相當(dāng)于脊髓的神經(jīng)元數(shù)目)，可獨(dú)立調(diào)控腸道分泌、運(yùn)動(dòng)等各種功能，同時(shí)也可通過迷走神經(jīng)和骶神經(jīng)接受大腦傳來的信息(Lyte，2010；O’Mahony，s.M.et al.，2010)。腸道內(nèi)細(xì)胞的90－95％為微生物，而且腸道的代謝、免疫和信號(hào)傳遞等主要功能均與微生物有關(guān)，Lyte(2010)認(rèn)為，腸道和腸道微生物可作為一個(gè)整體，對(duì)其他器官的信號(hào)做出反應(yīng)，并影響其他器官的功能，應(yīng)該把腸道微生物納入其中，把腸道看作為一個(gè)微生物器官(Lyte，2010)。腸道微生物通過自身或者其代謝產(chǎn)物來影響宿主，但除了少數(shù)的病原微生物，大部分的腸道微生物只能通過腸道來與宿主進(jìn)行交流。隨著對(duì)共生微生物的認(rèn)識(shí)不斷增加，不少研究提出，應(yīng)該把腸道微生物也納入腦腸軸之中，微生物－腸－腦軸似乎更能解釋微生物與宿主的聯(lián)系(collins＆Bercik，2009；Cryan＆O’Mahony，2011；Llyte，2010；Rhee et al.，2009)。

不僅真核細(xì)胞間存在信號(hào)交流，原核細(xì)胞之間也存在，甚至原核細(xì)胞與真核細(xì)胞間也存在界間信號(hào)交流(shanahan，2010)。脊椎動(dòng)物的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素及相關(guān)受體在自然界分布廣泛，例如兒茶酚胺類在細(xì)菌、植物、昆蟲中也廣泛存在；一些神經(jīng)激素和受體，如ACTH、生長激素抑素和GABA也在微生物中發(fā)現(xiàn)(Lyte，2010)。分子遺傳學(xué)研究認(rèn)為，在哺乳動(dòng)物中，神經(jīng)生化物質(zhì)作為細(xì)胞與細(xì)胞間信號(hào)的出現(xiàn)，可能是由細(xì)菌與細(xì)菌之間的水平基因轉(zhuǎn)移(horizontal gene transfer)進(jìn)化而來(Iyer，Aravind，Coon，Klein，＆Koonin，2004)。在同宿主的長期共同進(jìn)化過程中，宿主獲得對(duì)微生物的防御和利用機(jī)制，微生物也通過共生和進(jìn)化產(chǎn)生相應(yīng)的利用和攻擊機(jī)制(Ulvestad，2009)。

宿主可通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑監(jiān)控腸道微生物的變化，可通過調(diào)節(jié)微生物生長環(huán)境(調(diào)整腸道生理功能如上皮細(xì)胞功能、粘液分泌、動(dòng)力性等)、激活免疫、調(diào)整腸道表皮細(xì)菌受體的表達(dá)等方式，使個(gè)體腸道微生物種類、數(shù)量等維持在一種相對(duì)比較穩(wěn)定的狀態(tài)(Palmer，Bik，DiGiulio，Relman，＆Brown，2007；Rhee et al.，2009)。微生物可通過多種機(jī)制與宿主進(jìn)行信息交流，如通過腸上皮細(xì)胞、受體介導(dǎo)的信號(hào)或當(dāng)腸道滲透性增加時(shí)，直接刺激宿主固有層細(xì)胞等(O'Mahony，s.M.et al.，2010)。生理或心理應(yīng)激條件下，個(gè)體HPA軸激活，釋放CRF、ACTH、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類等，自主神經(jīng)系統(tǒng)激活，釋放NE等神經(jīng)遞質(zhì)。微生物似乎具有兒茶酚胺類反應(yīng)系統(tǒng)，甚至能對(duì)不同兒茶酚胺類做出不同反應(yīng)，不同細(xì)菌對(duì)兒茶酚胺類的反應(yīng)也不同，如E，coli 0157：H7和Yersinia。腸道微生物似乎能感受到一些神經(jīng)激素如腎上腺素和NE作為宿主應(yīng)激的生物標(biāo)志，并據(jù)此感知宿主處于脆弱時(shí)期，表達(dá)一些促進(jìn)定植和毒力的基因，實(shí)現(xiàn)自身的繁殖(Freestone，Sandrini，Haigh，＆Lyte，2008；Lyte，2010；Lyte et al.，2010)。腸道微生物可用激素、激素樣肽或單胺類與宿主交流，如表皮生長因子、胰島素及自誘導(dǎo)素(一種小的可擴(kuò)散的信號(hào)分子)。革蘭氏陰性菌的自誘導(dǎo)素主要為N－?；z氨酸內(nèi)酯；革蘭氏陽性菌則多為寡肽。目前了解最充分的微生物信號(hào)系統(tǒng)類似于真核生物的去甲腎上腺素信號(hào)系統(tǒng)，涉及自誘導(dǎo)物3(Hughes，D.T.＆Sperandio，2008)。盡管自誘導(dǎo)物3的分子結(jié)構(gòu)及合成途徑尚不清楚，但是這種分子的信號(hào)傳導(dǎo)在一些病原性腸道微生物，如大腸桿菌0157：H7中已經(jīng)得到充分研究。自誘導(dǎo)物3結(jié)合在細(xì)菌膜上的QseC受體上，導(dǎo)致受體自身磷酸化。然后QseC又使其反應(yīng)調(diào)節(jié)物QseB磷酸化，從而啟動(dòng)一聯(lián)串復(fù)雜的信號(hào)流，激活細(xì)菌毒性和運(yùn)動(dòng)性相關(guān)基因的表達(dá)(Hughes，D.T.＆Sperandio，2008；Mullard，2009；Rhee et al.，2009)。另外，在一些細(xì)菌表面和腸道上皮細(xì)胞表面均有GABA受體，提示GABA也有可能在界間信號(hào)交流中發(fā)揮作用(Hughes，D.T.＆Sperandio，2008)。

除了自身信號(hào)系統(tǒng)，腸道微生物代謝也可產(chǎn)生多種哺乳動(dòng)物信號(hào)物質(zhì)，包括神經(jīng)信號(hào)物質(zhì)(神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素、氣體信號(hào)分子等)、脂肪代謝和氨基酸代謝產(chǎn)物等。除兒茶酚胺類和GABA，微生物還能產(chǎn)生5－HT、褪黑激素、乙酰膽堿等神經(jīng)信號(hào)物質(zhì)(Forsythe et al.，2010；Iyer et al.，2004)，可通過腸嗜鉻細(xì)胞、上皮細(xì)胞等表面的受體，或引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放相應(yīng)物質(zhì)，直接影響ENS，激活附近的傳入神經(jīng)末梢，通過迷走神經(jīng)上行傳人CNS。腸道滲透性增加時(shí)，一些微生物可能滲入，腸道固有層免疫細(xì)胞會(huì)對(duì)微生物入侵作出反應(yīng)，引起免疫系統(tǒng)的激活(Rhee et al.，2009)。微生物還能產(chǎn)生氣體類信號(hào)分子，如NO、H2s、NH3等(張清俊，劉雁勇，劉赫，左萍萍，2010；Forsythe et al.，2010)。NO在神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性上發(fā)揮了重要作用(張洪，2000)；內(nèi)源性H2s被認(rèn)為是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，對(duì)學(xué)習(xí)與記憶有重要的調(diào)節(jié)功能(張永健，鄧勇，樊海寧，2008)；氨則具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，可損害星形膠質(zhì)細(xì)胞、改變GABA能神經(jīng)傳遞，高血氨可引起肝性腦病等嚴(yán)重后果(Albrecht，2007)。

腸道微生物代謝的其它產(chǎn)物。短鏈脂肪酸類，多為腸道厭氧菌發(fā)酵產(chǎn)物，如乙酸、丁酸、丙酸等，可被腸上皮細(xì)胞和腸內(nèi)分泌細(xì)胞上的受體(如GPR41)識(shí)別，也可影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)(Forsythe etal.，2010；Tazoe et al.，2009)。研究發(fā)現(xiàn)，丁酸是組蛋白脫乙?；种苿?，具有一定的抗抑郁效果(Schroeder，Lin，Crusio，＆Akbarian，2007)；而腦室內(nèi)注射丙酸，則可引起不可逆的孤獨(dú)癥樣行為改變(Shultz et al.，2008)。氨基酸代謝產(chǎn)物——多胺類，包括腐胺、精胺、亞精胺、尸胺等可影響個(gè)體的應(yīng)激反應(yīng)(Forsythe et al.，2010；Gilad＆Gilad，2003)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在自殺死亡者中，有抑郁癥病史的死者腦中腐胺和亞精胺濃度顯著升高(Chen，G G et al.，2010)，多胺代謝改變或多胺代謝相關(guān)基因表達(dá)改變(如亞精胺/精胺乙酰轉(zhuǎn)移酶SATl改變)與焦慮、情感障礙和自殺等精神狀態(tài)有關(guān)(Fiori et al.，2010)。

除此之外。共生微生物還可影響宿主的腸道免疫系統(tǒng)，宿主各種營養(yǎng)的代謝包括生物活性物質(zhì)的產(chǎn)生(Forsythe et al.，2010)，以及神經(jīng)系統(tǒng)功能相關(guān)基因的表達(dá)(Collins＆Bercik，2009；Hooper et al.，2001)。甚至一些細(xì)菌的細(xì)胞成分，也對(duì)宿主有顯著的影響，如腸道共生微生物B，fragilis的PSA能顯著調(diào)節(jié)宿主免疫，能誘使幼稚CD4^＋T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL－10的Foxp3+T_reg細(xì)胞(Ochoa－Reparaz et al.，2010b)；常見的土壤腐生菌M.vaccae，熱滅活部分或整體不僅可以激活外周免疫，甚至能激活一類特定的5－HT能神經(jīng)元(Lowry et al.，2007)。

總之，腦－腸－微生物軸可能更好的顯示了微生物與宿主的關(guān)系，腸道共生微生物可通過多種途徑直接或間接的影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)和行為，但是其具體的作用機(jī)制，不同微生物的作用機(jī)制和作用部位有無差別，腸道微生物是作為一個(gè)整體還是各自發(fā)揮作用，目前仍不清楚，這些都需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。

盡管微生物與心理疾病的關(guān)系尚無明確的假說，但如果把抑郁癥、孤獨(dú)癥等精神疾病也看做是一種慢性炎癥狀態(tài)的話，衛(wèi)生假說能解釋兩者的關(guān)系，即微生物環(huán)境改變引起免疫失調(diào)，使個(gè)體長期處于慢性炎癥狀態(tài)進(jìn)而引起神經(jīng)系統(tǒng)改變，從而出現(xiàn)各種心理問題。但是這種假說只強(qiáng)調(diào)免疫途徑的影響，如果補(bǔ)充了神經(jīng)途徑和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑的影響將能更好的解釋微生物與心理疾病的關(guān)系。

4、小結(jié)和展望

研究證明，個(gè)體行為除了受到遺傳、心理和社會(huì)環(huán)境的影響，還受到微生物環(huán)境的影響。在各種生理疾病和心理疾病中，微生物發(fā)揮著不容忽視的作用。嗜神經(jīng)病毒和阮病毒可直接攻擊神經(jīng)系統(tǒng)，一些病原菌可產(chǎn)生神經(jīng)毒素，螺旋體也能損害CNS，甚至真菌和寄生蟲在一定情況下也可以引起腦部感染，從而影響個(gè)體行為。

除了這些直接損害神經(jīng)的病原微生物，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，有益共生微生物也與個(gè)體腦和行為密切相關(guān)。缺乏共生微生物的GF小鼠行為與SPF小鼠具有明顯差別，HPA軸和一些神經(jīng)相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)也發(fā)生改變(Heijtz et al.，2011)。微生物造成急性和慢性感染時(shí)，患者往往出現(xiàn)疾病行為，表現(xiàn)出焦慮等情緒狀態(tài)(Bercik et al.，2010；Goehler et al.，2007)。在一些慢性炎癥狀態(tài)，如IBS、IBD和慢性疲勞綜合征中，患者往往出現(xiàn)抑郁和焦慮等并發(fā)癥或抑郁焦慮等情緒狀態(tài)，同時(shí)腸道微生物也發(fā)生改變。使用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，不僅具有一定的治療效果，還能改善情緒狀態(tài)(Aragon et al.，2010；Collins et al.，2009；Kaur et al.，2009；Rao et al.，2009)。在一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理疾病中，共生微生物被認(rèn)為發(fā)揮著重要作用。肝性腦病可能與Hp有關(guān)，補(bǔ)充益生菌或清除Hp對(duì)疾病有明顯改善。多發(fā)性硬化可能與SFBs有關(guān)，而B，fragilis的PSA則具有一定的治療和預(yù)防作用(Abdel－Hady et al.，2007；Lee et al.，2010；Malaguarnera et al.，2007；Ochoa－Rephraz et al.，2010a)。

抑郁癥與共生微生物有關(guān)，補(bǔ)充益生菌，能夠糾正抑郁大鼠的HPA軸，平衡腸道菌群，促進(jìn)營養(yǎng)吸收，改善患者情緒，由此預(yù)期將是治療抑郁癥的一種新的方法(Desbonnet et al.，2008；Logan＆Katzman，2005)；動(dòng)物和臨床試驗(yàn)也表明，焦慮與共生微生物有關(guān)，病原菌感染可引起焦慮，補(bǔ)充益生菌可改善焦慮(Bercik et al.，2010；Messaoudi et al.，2010)；孤獨(dú)癥患者的腸道菌群也發(fā)生了改變，梭狀芽孢桿菌種類和數(shù)量增多(Pmacho et al.，2005)，Bolte(1998)甚至認(rèn)為，部分孤獨(dú)癥是由于慢性感染c.tetani所致。攻擊行為、精神分裂癥等與共生微生物可能也有一定的關(guān)系。

炎癥是各種疾病(包括上述各種慢性疾病和精神病)的主要特征之一，而衛(wèi)生假說認(rèn)為，各種慢性炎癥性疾病發(fā)病率的不斷上升是由于微生物環(huán)境改變引起免疫調(diào)節(jié)失敗造成的(Licinio et al.，2007；Rook，2007；Rook＆Lowry，2008；Yarlagadda et al.，2009)，這也間接承認(rèn)了微生物與行為相互作用的關(guān)系。綜合以上研究，我們認(rèn)為，腸道微生物可能通過腸－腦軸影響宿主的腦、行為，甚至于心理狀態(tài)，借助于神經(jīng)遞質(zhì)、代謝產(chǎn)物、免疫信號(hào)、甚至基因表達(dá)等通過神經(jīng)途徑、內(nèi)分泌途徑、免疫途徑等來與宿主的CNS進(jìn)行交流(Forsythe et al.，2010；Rhee et al.，2009)，具體機(jī)制需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和研究來揭示。

根據(jù)現(xiàn)可檢索到的文獻(xiàn)確認(rèn)，本文系國內(nèi)外首次較全面地闡述和總結(jié)了微生物與人類行為和心理變化的關(guān)聯(lián)作用。文章特別提示已經(jīng)注意到或者確認(rèn)的人類共生微生物對(duì)宿主行為和心理變化的影響。目前盡管世界上益生菌主要被用在各種消化道疾病的治療以及健康飲食(李明華，張大偉，郝永任，楚杰，王少杰，2006；馮玉紅，曲冬梅，王德純，沈微，2010；Kaur et al.，2009)中，但有益微生物對(duì)抑郁、焦慮等精神狀態(tài)的改善也是日益受到重視。據(jù)WHO 2001年報(bào)告，世界上平均每四個(gè)人中就有一個(gè)在人生的某一階段受到精神病的困擾，一般認(rèn)為中國的精神病發(fā)病率較低，但柳葉刀的一項(xiàng)研究表明，中國精神病發(fā)病率與西方國家相似，約為17.5％，給社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)到2020年精神問題將占疾病總支出的1/4(費(fèi)立鵬，2004；Guo，Hu，＆Zhao，2009；WHO，2001)。可以預(yù)見，人體有益共生微生物不久將在精神疾病如抑郁癥的治療方面發(fā)揮重要作用。