張永信

摘 要 本文從制定科學(xué)的抗菌給藥方案的5個要點著手即準確的給藥劑量、合適的給藥途徑、規(guī)范的給藥次數(shù)、足夠適當?shù)寞煶?，以及必要時的聯(lián)合用藥，闡述社區(qū)臨床醫(yī)師與藥師如何理解與應(yīng)用抗菌藥物。

關(guān)鍵詞抗菌藥物劑量給藥途徑給藥次數(shù)療程聯(lián)合用藥

中圖分類號：R453.2 文獻標識碼：C文章編號：1006-1533（2012）12-0009-03

Emphasizing the scientific antimicrobial regimen

Zhang Yongxin

(Infectious Disease Department of Huashan Hospital Affiliated to Fudan Univeristy, Research Institute of Antibiotics, Shanghai, 200040)

ABSTRACTThe paper elaborates how the community clinicians and pharmacists can make a scientific antimicrobial regimen from five main points of the accurate dosage, appropriate route administration, standardized times of administration, sufficient appropriate course of treatment, and necessarily combination medication.

KEY WORDSantimicrobial agents; dosage; route of administration; times of administration; course of treatment; combination medication

有了針對致病菌良好的抗菌方案，不等于在臨床上就可取得滿意的療效，為確保抗菌治療的有效性與安全性，還必須注重科學(xué)的給藥方案，其中包括準確的給藥劑量、合適的給藥途徑、規(guī)范的給藥次數(shù)、足夠適當?shù)寞煶?，以及必要時的聯(lián)合用藥[1]。

1準確的給藥劑量

給藥劑量必須強調(diào)科學(xué)性、個體化，不可粗線條估算，通常按藥品說明書介紹決定。有的需按實際體重計算，有的需依據(jù)權(quán)威的表格、公式計算決定，不清楚時應(yīng)查詢資料，或請教臨床專家或臨床藥學(xué)部門。臨床醫(yī)生應(yīng)養(yǎng)成鄭重認真地決定用藥劑量的習(xí)慣，熟悉常用抗菌藥物的劑量，目的是為病人著想。迂到不同資料介紹的劑量有明顯不同時，應(yīng)偏重依據(jù)具法律價值的權(quán)威資料如藥品說明書等。

通常重癥感染和藥物不易達到的部位的感染，其劑量宜大，采用治療劑量上限；輕癥感染的劑量如治療單純性下尿路感染可用較小劑量，即治療劑量下限。老人、小兒、肝、腎功能不全者等的藥物劑量必須嚴格調(diào)整，有條件的還需作血藥濃度監(jiān)測，實行個體化給藥。某些新品種在藥品說明書中缺乏新生兒、孕婦等特殊人群的劑量介紹，此時務(wù)必慎重，仔細核查是否己有批準使用的規(guī)定，決不擅自決定劑量或輕率參照類同品種的劑量用藥，寧可改用其他劑量有據(jù)可查的品種[2]。

2合適的給藥途徑

輕癥感染可口服，能口服的不必注射給藥，因為口服給藥最安全、最方便。但應(yīng)選擇口服生物利用度高的品種，如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢克羅、頭孢丙烯、克林霉素、多西環(huán)素、氯霉素、利福平、甲硝唑、左氧氟沙星、氧氟沙星、SMZ-TMP、SD、異煙肼、氟胞嘧啶等。而像頭孢呋新酯、氨基糖苷類、紅霉素堿、吡哌酸、諾氟沙星、磷霉素鈣、伊曲康唑膠囊等口服生物利用度低，血藥濃度低，主要用于敏感菌腸道感染、尿路感染，而治療呼吸道和皮膚軟組織感染的療效受限。較重的感染可注射給藥,重癥感染及全身性感染先予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)后減量或及時改為注射或口服給藥即序貫治療、轉(zhuǎn)換治療。有的品種受劑型限制，可改用其他合適品種，如靜滴頭孢呋新后病情明顯好轉(zhuǎn)可適當減量，或改用頭孢克羅等口服第二代頭孢維持。應(yīng)糾正“凡抗菌藥都靜滴”的錯誤觀點，靜脈給藥雖然起效快，但一旦污染或過敏出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)則風(fēng)險很大，故通常避免靜脈推注抗菌藥，而采用靜滴給藥。原則上任何抗菌藥均應(yīng)從單獨的靜脈皮條進藥，不允許與其他抗菌藥或其他藥物混合給藥，以免肉眼不能發(fā)現(xiàn)、至今尚未了解的藥物間的理化反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生嚴重的反應(yīng)。

對于兒童，輕癥感染可口服；而較重感染應(yīng)靜脈給藥，避免肌肉注射給藥。其原因是兒童的肌肉等組織嬌嫩，而抗菌藥物有的偏酸(如青霉素類、頭孢菌素類等β－內(nèi)酰胺類)、有的偏堿(如氨基糖苷類、喹諾酮類等)會對局部產(chǎn)生化學(xué)刺激，若反復(fù)注射會引起疤痕形成，從而影響外觀與肢體活動。

為了減緩細菌耐藥和避免致敏,應(yīng)嚴格限制局部用藥及其品種。常用的供局部外涂、濕敷的外用抗菌藥主要包括新霉素、呋喃西林、金霉素、氯霉素、克霉唑、咪康唑、莫匹羅星等，用于眼耳鼻滴藥的可增加卡那霉素、慶大霉素、林可霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等少數(shù)品種。主要供全身用藥的、或易局部致敏的品種如β－內(nèi)酰胺類、慶大霉素、阿米卡星等的不應(yīng)擅自局部使用。除鞘內(nèi)給藥、厚壁膿腔內(nèi)給藥、胸膜明顯增厚粘連的胸膜腔積液中給藥外，凡在全身給藥后在感染局部可達有效血藥濃度時均不應(yīng)局部給藥。

3規(guī)范的給藥次數(shù)

青霉素類、頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、SMZ-TMP等屬于“時間依賴性”抗菌藥，其殺菌效能主要取決于血藥濃度的時間（T>MIC），故應(yīng)一日劑量分次給藥，嚴重感染時可持續(xù)靜脈滴注，使血藥濃度持續(xù)保持超過致病菌最低抑菌濃度MIC的水平以確保療效。有報道稱，當T>MIC相當于給藥間期的40～50％時，其臨床有效率超過85％；當T>MIC長達給藥間期的60～70％時，其細菌根治率高。例外有β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢曲松每日劑量不必分次給藥，原因是其消除半衰期長達8 h，故通常每日一次給藥即可。某些頭孢菌素、紅霉素的口服緩釋制劑的T>MIC延長，又減少了給藥次數(shù)，增加了給藥的依從性，在臨床中值得擴大驗證。

氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等屬于“濃度依賴性”抗菌藥，其殺菌效能主要取決于血藥濃度，故可一日劑量單次給藥，其療效提高，而不良反應(yīng)并未增多，除非嚴重感染時才分2次給藥。

4足夠適當?shù)寞煶?/p>

投用大多數(shù)抗菌藥通常24～48 h方可從患者的體溫、感染相關(guān)的癥狀、體征和血象等變化觀察抗菌藥是否開始奏效,感染是否被控制。對于中、重度感染,大多數(shù)抗菌藥通常在用藥后48～72 h才可判斷有效與否；而萬古霉素類、多粘菌素類、抗深部真菌藥可能在用藥4、5天才看得出明顯療效；至于抗結(jié)核藥約用藥2周剛顯效。因此大多數(shù)抗菌方案執(zhí)行后若療效不顯示，常在48～72 h后才可考慮更換抗菌方案，在這之前不得輕率判斷未奏效和換藥。

用藥療程主要決取于感染的種類(表1)、致病菌種類、嚴重程度及其患者抗菌方案的合理性及其實際療效、患者的體質(zhì)與免疫基礎(chǔ)等。療程過短，致病原未能徹底清除，感染難以根治。療程過長則浪費藥品，增加藥物毒副作用和不良反應(yīng)發(fā)生，還助長細菌耐藥性產(chǎn)生，故國外有不少專家主張盡量縮短療程。通常較重的感染在抗菌治療后待癥狀、體征、體溫恢復(fù)正常或接近正常，還需繼續(xù)用藥3～4 d，各種感染用藥具體療程不一，嚴重感染、深部真菌感染、結(jié)核病的療程更長。如細菌性腦膜炎，不同的致病菌所致的腦膜炎其療程差異明顯。流行性腦膜炎（腦膜炎球菌感染）通常的療程5～7 d；而革蘭陰性菌腦膜炎療程則需>4 w；真菌性腦膜炎療程3月（常需同時鞘內(nèi)注射兩性霉素B）；結(jié)核性腦膜炎療程需1.5～2年。臨床上除了參照常規(guī)掌握療程外，確需根據(jù)實際情況判定。當然，判斷療程主要以有效抗菌方案起止計。

聯(lián)合用藥時，一般在取得確定療效后，先考慮減量或停用毒副作用明顯的品種，主要起效的品種盡量保留，并維持全療程。

5必要時聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥是臨床上治療嚴重感染、難治感染、混合感染等的重要措施，然而隨意運用不僅浪費衛(wèi)生資源，而且增加了不良反應(yīng)，促使細菌耐藥性的產(chǎn)生。應(yīng)糾正“為了保險起見，一律聯(lián)合用藥治療感染”的習(xí)慣，盲目聯(lián)合用藥若奏效，難定何藥起效，不知停用任一藥；若出現(xiàn)不良反應(yīng)，難定何藥所致，干擾了下一步治療方案，故應(yīng)堅守“單藥能治的不用兩藥，二聯(lián)能控制的不用三聯(lián)”的原則。為此，應(yīng)嚴格掌握聯(lián)合用藥的適應(yīng)證，衛(wèi)生部頒布的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則”早己明確規(guī)定：1）病原菌不明的嚴重感染，包括免疫缺陷者嚴重感染；2）單一抗菌藥不能控制的混合感染，如需氧菌或厭氧菌混合感染；3）單一抗菌藥不能控制的重癥感染，如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎；4）病原菌易產(chǎn)生耐藥的長程治療如結(jié)核病、深部真菌感染；5）借助其協(xié)同作用的聯(lián)合用藥以提高療效或減少劑量降低毒副反應(yīng)。值得強調(diào)的是，多數(shù)細菌感染只需用一種有效的抗菌藥，聯(lián)合用藥僅在上述有適應(yīng)證時才采用，且大多都以二聯(lián)足以控制感染。三聯(lián)、四聯(lián)除結(jié)核病或其它特殊情況外，一般不輕易應(yīng)用。

聯(lián)合用藥的目的是為了提高抗菌療效。根據(jù)作用機理，繁殖期殺菌劑如β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素與去甲萬古霉素、磷霉素等與靜止期殺菌劑如氨基糖苷類、多粘菌素等聯(lián)合?？色@協(xié)同作用，是最好的聯(lián)合用藥方案。原因為前一類藥物破壞了細菌的細胞壁，利于后一類藥物易于進入胞內(nèi)作用于靶位；繁殖期殺菌劑與靜止期殺菌劑聯(lián)合能同時作用于處于不同生長時期的致病菌。而繁殖期殺菌劑與快速抑菌劑如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、林可霉素類聯(lián)合在體外確有發(fā)生拮抗的可能，因后者迅速抑制細菌生長使之處于靜止狀態(tài)，從而減弱前者的殺菌作用。然而，臨床上有時會考慮合用繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑，如診斷肺炎其致病菌可能為常見革蘭陽性或陰性菌，又一時無法排除支原體或衣原體等病原可能時，可間隔使用廣譜青霉素、頭孢菌素等繁殖期殺菌劑和大環(huán)內(nèi)酯類等快速抑菌劑藥，使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)，且先投用繁殖期殺菌劑，以至將臨床上出現(xiàn)拮抗的可能降得更低?？焖僖志鷦┡c慢效抑菌劑（磺胺、環(huán)絲氨酸等）合用常獲相加，靜止期殺菌劑與快速抑菌劑合用常呈相加或協(xié)同作用，需要時也可采用。

在基層臨床上如迂到以下較重感染，而一時難以轉(zhuǎn)上級醫(yī)院時，可聯(lián)合用藥以獲良效，主要有：1）金葡菌中、重感染如肺炎、急性骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、菌血癥等，常選用頭孢唑啉或苯唑西林、氯唑西林加磷霉素或利福平；2）腸球菌較重感染如腎盂腎炎、菌血癥等可選氨芐西林、青霉素加鏈霉素或慶大霉素；3）革蘭陰性桿菌感染如肺炎、菌血癥等選用哌拉西林或第二、三代頭孢菌素加氨基糖苷類，或選用β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑聯(lián)合。4）結(jié)核病選用異煙肼、鏈霉素與利福平聯(lián)合，或異煙肼、利福平與吡嗪酰胺聯(lián)合。

參考文獻

[1] 吳永佩. 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[M]//衛(wèi)生部, 國家中醫(yī)藥管理局, 總后衛(wèi)生部. 促進合理用藥相關(guān)文件釋義. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2005: 202-301.

[2] 桑福德. 桑福德抗微生物治療指南[M]. 39版. 北京: 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2009: 83-96, 178.

(收稿日期：2012-04-18)