何小群

【關(guān)鍵詞】 精神分裂癥；新型；長(zhǎng)效；天然藥物

文章編號(hào)：1003-1383（2012）06-0884-03 中圖分類(lèi)號(hào)：R 749.309.17 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1003-1383.2012.06.055

精神分裂癥是一種病因未明的精神病，多起病于青壯年，常有感知、思維、情感、行為等多方向的障礙和精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)。該病一般無(wú)意識(shí)障礙和智力缺損，病程多遷延，同時(shí)是一種終生性疾病[1]。多年來(lái)抗精神分裂癥藥物的研究有了較大的突破，本文對(duì)研究取得的成果作一綜述。

傳統(tǒng)藥物的療效及不良反應(yīng)

抗精神分裂癥藥物的研究始于傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物。該類(lèi)藥物對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀（包括思維紊亂、妄想、幻覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙等）治療效果較好，對(duì)陰性癥狀（反應(yīng)遲鈍、意識(shí)缺乏、興趣缺乏等）和認(rèn)知功能受損（注意力下降、記憶障礙、執(zhí)行功能障礙等）無(wú)效，并會(huì)損害患者的認(rèn)知功能；其副作用有肌張力障礙和肌強(qiáng)直、震顫、催乳素水平升高、體重增加、椎體外系癥狀（EPS）、靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）。

常用的傳統(tǒng)藥物有氯丙嗪、奮乃近、氟呱定醇、氯普塞噸、氯氮平及舒必利等。

吩噻嗪類(lèi)中氯丙嗪和奮乃靜為抗精神分裂癥代表藥物?？咕癫∷幬飼r(shí)代始于對(duì)氯丙嗪具體抗精神病特性的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)近半個(gè)世紀(jì)的臨床應(yīng)用，現(xiàn)已證實(shí)傳統(tǒng)的抗精神病藥物能緩解約70%的患者的陽(yáng)性癥狀，而對(duì)原發(fā)的陰性癥狀則幾乎無(wú)效[1]，氯丙嗪和奮乃近化學(xué)結(jié)構(gòu)不一樣，前者側(cè)鏈為脂肪族，后者側(cè)鏈為哌嗪類(lèi)，均能通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體，減少鄰苯二酚氨的生成，從而減輕焦慮緊張、幻覺(jué)妄想和病理性思維等精神癥狀。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)藥物能引起白細(xì)胞增高，主要是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞構(gòu)成比的增高[2]，原因可能是藥物廣泛作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)，而導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)。還有導(dǎo)致驚厥和精神失常的報(bào)道，

提請(qǐng)對(duì)有基底神經(jīng)節(jié)病變、帕金森病、帕金森綜合征、骨髓抑制、青光眼、昏迷、對(duì)吩噻嗪類(lèi)過(guò)敏者禁用。也有報(bào)道服用過(guò)量氯丙嗪導(dǎo)致中毒深昏迷者，采用血液透析治療，能清除中毒藥物，既挽救了生命，又治愈了精神分裂癥[3]。

氟哌啶醇和氟哌利多為丁酰苯類(lèi)藥，可用于抑制精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、躁狂癥，有報(bào)道氟哌啶醇的長(zhǎng)鏈脂肪酸酯還被用作長(zhǎng)效抗精神分裂藥物，其用藥周期可以長(zhǎng)達(dá)3～7天，可以用于因病情劇烈而抗拒服藥的患者。椎體外系反應(yīng)是氟哌啶醇最突出的不良反應(yīng)。氟哌啶醇與齊拉西酮相比，兩者具有同等的療效，但椎體外系反應(yīng)氟哌啶醇高于齊拉西酮[4]。

氯普噻噸為噻噸類(lèi)抗精神病藥的代表藥之一，與吩噻嗪類(lèi)抗精神分裂癥藥物相比鎮(zhèn)靜作用較弱，但有一定的抗焦慮和抗抑郁作用，對(duì)伴有焦慮、抑郁的精神病性障礙屬于首選，適用于伴有精神運(yùn)動(dòng)性激越、焦慮、抑郁癥狀的精神障礙。此藥對(duì)精神分裂癥發(fā)作期間和緩解期間的幻覺(jué)、妄想、思維障礙及行為紊亂均有效，對(duì)妄想型療效更明顯。

氯氮平屬于苯氮卓類(lèi)抗精神分裂癥藥物，全世界約有20多個(gè)國(guó)家使用該藥。該藥不僅對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有效，對(duì)陰性癥狀也有一定療效。

1966年澳大利亞精神病學(xué)家Gross和Langer首先報(bào)道氯氮平治療精神分裂癥效果良好，同時(shí)未見(jiàn)引起錐體外系癥狀。對(duì)興奮躁動(dòng)，睡眠障礙，各種幻覺(jué)妄想及思維障礙的精神分裂癥患者療效顯著，且對(duì)難治性精神分裂癥有肯定的治療效果，但氯氮平可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少，一般不作為首選藥。臨床研究表明，氯氮平與舒必利聯(lián)用有較肯定的治療效果，但可增加某些不良反應(yīng)[5]。

舒必利主要特點(diǎn)是選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺（DA2）受體，對(duì)其他遞質(zhì)受體影響較小，抗膽堿作用較輕，沒(méi)有明顯鎮(zhèn)靜和抗興奮躁動(dòng)作用，且還具有強(qiáng)止吐和抑制胃液分泌作用。用于精神分裂癥單純型、偏執(zhí)型、緊張型及慢性精神分裂癥的孤僻、退縮、淡漠癥狀，對(duì)抑郁癥狀有一定療效。近年 ，舒必利和其它抗精神分裂癥藥物聯(lián)合使用有日益增加的趨勢(shì)。

物在提高藥物有效性和減少副作用方面的研究取得了突破。

認(rèn)為新型抗精神分裂癥藥物能雙重阻斷5羥色胺和多巴胺受體，在治療劑量下不良反應(yīng)少，椎體外系反應(yīng)和血清催乳素不升高，對(duì)精神分裂癥患者急性發(fā)作的治療和預(yù)防及復(fù)發(fā)的維持治療，效果優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物，而且椎體外系癥狀、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等副作用小。

目前研制出來(lái)的抗精神分裂癥新型藥物有利培酮、奧氮平、奎的平和齊拉西酮等四種。利培酮是新型非典型抗精神分裂癥藥物，對(duì)多巴胺D2受體5HT受體具有平衡拮抗作用，該藥在引發(fā)錐體外副作用方面比通常所使用的藥物為低，它不但能扭轉(zhuǎn)因用氟哌啶醇而引發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，而且引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)不大，已成為第一線抗精神病藥物，可以認(rèn)為本品的問(wèn)世與開(kāi)發(fā)是治療急慢性精神分裂癥藥物研究的一個(gè)新進(jìn)展[6]。隨著抗精神分裂癥藥物品種的增多，合理使用該類(lèi)藥物已成為一個(gè)重要的問(wèn)題。根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理和方法，合理用藥要盡量以低的成本獲得最佳的治療效果。臨床研究結(jié)果表明，利培酮的藥物成本及治療效果優(yōu)于齊拉西酮，且其費(fèi)用較低，但利培酮的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[7]。

奧氮平化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用特點(diǎn)與傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥氯氮平十分相似，是在前一代治療藥物氯氮平的基礎(chǔ)上研制的。精神分裂癥與腦內(nèi)多巴胺受體與5羥色胺受體失衡有著密切的聯(lián)系，奧氮平的治療作用正是來(lái)自于它對(duì)這人腦中兩類(lèi)受體的作用，主要用于治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，對(duì)陰性癥狀有部分療效。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，奧氮平對(duì)首發(fā)精神分裂癥顯效率達(dá)80%[8]，在對(duì)難治性精神分裂癥研究中，40%的病人服奧氮平治療有效，且耐受良好，對(duì)曾用氯氮平出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的病人血象也無(wú)影響[9]，認(rèn)為對(duì)使用氯氮平因粒細(xì)胞減少而停藥者，可換用奧氮平。

奎的平由英國(guó)zeneca公司于1985年研制成功，它是一種二苯二氮卓類(lèi)衍生物，以富馬酸形式存在，安全性較高，幾乎不影響EPS和不引起催乳素升高[10]。2001年在中國(guó)上市，現(xiàn)在美國(guó)、加拿大、日本、歐洲大部分國(guó)家和其他70多個(gè)國(guó)家，都采用該藥治療精神分裂癥及相關(guān)的精神病。

隨著對(duì)抗精神分裂癥藥物研究的日趨深入，有雙重作用的新型齊拉西酮研制成功，該藥經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在全球上市。國(guó)內(nèi)外許多臨床研究表明，其對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性、陰性癥狀以及認(rèn)知障礙患者均有良好的治療效果，患者耐受性、依從性較好。

對(duì)女性月經(jīng)和體重的影響小于傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物，不增加催乳素水平，不產(chǎn)生嗜睡、頭痛、閉經(jīng)溢乳綜合征等，皮疹也少見(jiàn)，在一定程度上減少了復(fù)發(fā)率，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，適合作為女性精神分裂癥治療的一線用藥[11]。

齊拉西酮最顯著的優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)引起肥胖，長(zhǎng)期服藥對(duì)老年患者血栓事件的影響較少，因此，對(duì)肥胖以及有心腦血管疾病的老年患者，使用齊拉西酮可以提高臨床安全性[12]。

長(zhǎng)效抗精神分裂癥注射劑的臨床應(yīng)用

精神分裂癥的治療，是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，患者對(duì)口服制劑依從性不佳，且口服制劑療效差時(shí)，注射劑與口服給藥相比，具有避免首過(guò)效應(yīng)，胃腸道反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，不失為一種有效的替代方法。長(zhǎng)效抗精神病注射劑始于20世紀(jì)60年，它提供了替代口服藥物治療精神分裂癥的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為此法可充當(dāng)長(zhǎng)程治療計(jì)劃的常規(guī)選擇[1]。從臨床觀點(diǎn)出發(fā)，開(kāi)發(fā)研究副反應(yīng)小、安全性大、服用方便、管理簡(jiǎn)單、患者依從性好的新型長(zhǎng)效制劑是精神分裂癥治療的一個(gè)方向。

注射劑在精神分裂癥的長(zhǎng)期治療中，既節(jié)約了衛(wèi)生經(jīng)費(fèi)，又利于患者非住院化和門(mén)診治療。在研發(fā)新的非典型口服抗精神分裂癥藥物時(shí)，應(yīng)該同樣重視具有臨床優(yōu)點(diǎn)的注射劑開(kāi)發(fā)。目前開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于臨床的氟奮乃靜癸酸酯

和利培酮長(zhǎng)效注射劑兩種。氟奮乃靜癸酸酯為氟奮乃靜的長(zhǎng)效酯類(lèi)藥物，這些脂化的化合物在人體不同的脂肪庫(kù)中緩慢釋放，可被血液中的血脂酶水解為游離脂肪酸而具有活性，活性藥物可與受體結(jié)合，或由肝、腎代謝滅活、排泄。氟奮乃靜癸酸酯的作用主要與阻斷腦內(nèi)多巴胺受體（DA2）有關(guān)，抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)而有鎮(zhèn)靜作用，止吐和降低血壓作用較弱。氟奮乃靜癸酸酯具有長(zhǎng)效精神病藥物的特點(diǎn)：①常用于不依從服藥病人；②對(duì)陽(yáng)性癥狀療效好；③劑量稍大即出現(xiàn)明顯的錐體外系反應(yīng)[13]。其不良反應(yīng)與奮乃靜相似，但有報(bào)道應(yīng)用氟奮乃靜癸酸酯治療2.5年后出現(xiàn)兔唇綜合征[14]。

2003年10月，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)利培酮長(zhǎng)效注射劑可用于精神分裂癥，該藥結(jié)合了新型藥物和長(zhǎng)效制劑的雙重優(yōu)勢(shì)，利培酮長(zhǎng)效注射劑以粉末形式存在， 以一定溶媒稀釋成懸浮狀態(tài)后給病人肌內(nèi)注射，3 周后逐漸起效，但急性癥狀的精神分裂癥病人不宜單獨(dú)使用，應(yīng)等急性或嚴(yán)重癥狀控制后，才開(kāi)始用利培酮長(zhǎng)效注射制劑治療[13]。由于利培酮長(zhǎng)效注射劑是水溶性的，不必按照Z(yǔ)字軌道注射，而且很少有疼痛或注射部位炎癥發(fā)生。安全，有效、耐受性好。

天然藥物治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

在我國(guó)精神疾病負(fù)擔(dān)排在疾病負(fù)擔(dān)的第1位，其中精神分裂癥居精神疾病的首位（占37.5%），藥品費(fèi)用在醫(yī)療費(fèi)用中所占的比重一直居高不下，因此，研究抗精神病藥物的療效與費(fèi)用之間的關(guān)系非常必要[16]。

精神科臨床最常用的抗精神分裂癥藥物如利培酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示，4種抗精神病藥物的療效基本相似。在治療精神分裂癥方面與其他3種藥物相比，利培酮最具經(jīng)濟(jì)性，適合中國(guó)國(guó)情；齊拉西酮綜合成本及效果較好，不良反應(yīng)最少[16]。

可見(jiàn)，用藥決策應(yīng)同時(shí)考慮藥物成本、效果、不良反應(yīng)、患者依從性、患者的病情和生活質(zhì)量。

天然藥物治療精神分裂癥具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。從天然藥物開(kāi)發(fā)成藥的先導(dǎo)物是新藥研究的一個(gè)重要方面，特別是治療疑難雜癥的藥物更寄希望于天然藥物。精神分裂癥屬于中醫(yī)學(xué)癲狂證范疇，其病機(jī)與氣、血、痰、火有關(guān)，治療上一般采用瀉火滌痰，行氣活血、疏肝理氣等法。在抗精神分裂癥的天然藥物開(kāi)發(fā)中發(fā)現(xiàn)，一些中草藥如茯苓、柴胡、梔子，礦石藥如生石膏、大黃、芒硝等及動(dòng)物藥全蝎、蜈蚣等適當(dāng)配伍，煎煮服用具有改善精神分裂癥癥狀的作用。針對(duì)長(zhǎng)期服用抗精神病藥物可能有不同程度的體重增加，六君子湯具健脾溫運(yùn)之功，可用來(lái)治療抗精神分裂癥藥物所致脾胃氣虛、痰濕停聚之弊，從而達(dá)到消胖減肥的目的[17]。

同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，改變藥物治療方式，如聯(lián)合用藥取代單藥治療，可以獲得更好的療效，這也是目前研究熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，中西療法用于抗精神分裂癥治療有了初步結(jié)果。據(jù)報(bào)道，牛黃寧宮片、龍膽瀉肝丸聯(lián)合西藥治療精神分裂癥療副作用減少，礞石滌痰湯聯(lián)合西藥治療精神分裂效果優(yōu)于單純西藥治療。

綜上所述，對(duì)于抗精神分裂癥藥物的研究，在許多領(lǐng)域和方向積累了大量經(jīng)驗(yàn)，取得了可貴的突破，但這離精神分裂癥的最終控制還有很長(zhǎng)的一段路程。中國(guó)有豐富的天然藥物資源，是我們難得的寶貴財(cái)富，可以借鑒中醫(yī)中藥理論的精華，走出一條中藥或中西藥結(jié)合治療精神分裂癥的新路。同時(shí)，在高科技發(fā)展的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)療效好，副作用少的新劑型，亦有利于促進(jìn)抗精神分裂癥藥物的研發(fā)和創(chuàng)新。可以堅(jiān)信，攻克精神分裂癥這個(gè)難題是必然趨勢(shì)。

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（收稿日期：2012-06-13 修回日期：2012-12-08）

（編輯：崔群飛）