賈海燕，陳春富，許 亮，孟憲志

大約56%的女性偏頭痛患者其頭痛發(fā)作與月經(jīng)周期有關(guān)，發(fā)病機(jī)制尚未明確［1］。月經(jīng)性偏頭痛常有家族遺傳史，它是一種與卵巢周期變化有關(guān)的特殊類型偏頭痛［2］，相對于普通偏頭痛，月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作時程度更重，持續(xù)時間更長，并且對鎮(zhèn)痛藥更不敏感［3］。雖然有不少文獻(xiàn)報道治療月經(jīng)性偏頭痛的臨床方法，但療效不佳，并且很少針對月經(jīng)性進(jìn)行干預(yù)和預(yù)防。本研究應(yīng)用硫酸鋅對月經(jīng)性偏頭痛進(jìn)行預(yù)防，取得了較好的療效，并探討了硫酸鋅預(yù)防月經(jīng)性偏頭痛的療程。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 從2009年1月—2011年6月在我院門診就診的女性護(hù)理人員偏頭痛患者中共選取單純性月經(jīng)性偏頭痛患者68例。入選標(biāo)準(zhǔn): (1)符合2004年國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會制定的月經(jīng)性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，即偏頭痛發(fā)作發(fā)生于月經(jīng)期，符合無先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在3個月經(jīng)周期中至少有2個周期頭痛發(fā)作，且僅發(fā)生在月經(jīng)第1～2天，亦即月經(jīng)期的 (－2～+3)d，而在月經(jīng)周期的其他時間不發(fā)生。一般體查及神經(jīng)系統(tǒng)檢查均正常，至少由兩名神經(jīng)科醫(yī)生明確診斷; (2)病程半年以上，每月月經(jīng)期和入組前3次月經(jīng)周期至少發(fā)生2次偏頭痛，且末次月經(jīng)有偏頭痛發(fā)作; (3)每年平均發(fā)作次數(shù)≥1次;(4)顱腦CT、心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖及血脂檢查均正常;(5)月經(jīng)周期規(guī)律;(6)無藥物濫用情況; (7)患者自愿選擇預(yù)防治療，知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)經(jīng)顱腦CT或MRI、腦電圖、腰椎穿刺腦脊液檢查等確診為繼發(fā)性頭痛者; (2)其他類型原發(fā)性頭痛或合并其他類型頭痛;(3)有其他慢性疾病史或合并有其他慢性病;(4)孕婦、哺乳期婦女;(5)長期服用預(yù)防偏頭痛發(fā)作藥物、避孕藥物或止痛藥物;(6)軀體化障礙;(7)伴發(fā)精神障礙;(8)不愿意合作者。

1.2 治療方法

1.2.1 對所有患者進(jìn)行偏頭痛宣教。

1.2.2 藥物預(yù)防治療 患者先經(jīng)1個月的洗脫期，觀察記錄1個月內(nèi)頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間和頭痛嚴(yán)重程度等。洗脫期后給予硫酸鋅 (國藥準(zhǔn)字H45021362。產(chǎn)地:桂林興達(dá)制藥廠)300 mg/d，分3次口服，初期療程為3個月。

完成初期試驗的58例患者隨機(jī)分為硫酸鋅組和谷維素組，每組29例。其中硫酸鋅組患者年齡19～43歲，平均30.8歲;病程7個月 ～11年，平均8.2年;17例 (58.6%)有家族史。谷維素組患者年齡20～45歲，平均31.2歲;病程9個月 ～11年，平均 7.9年;16例(55.2%)有家族史。硫酸鋅組按上述方法繼續(xù)口服硫酸鋅片3個月;谷維素組口服谷維素10 mg，3次/d，治療3個月。兩組患者年齡、病程、家族史間有均衡性。試驗期間未接受其他預(yù)防性藥物治療。

1.2.3 頭痛發(fā)作期治療 兩組患者均于頭痛發(fā)作難以忍受時口服非甾體抗炎藥物、止吐藥物，頭痛終止時停止使用。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

1.3.1 疼痛程度 采用目前國際通用的視覺模擬 (visual analogue scale，VAS)評分法。0表示無痛，10表示劇痛。讓患者根據(jù)自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。輕度疼痛定為VAS評分1～3分，中度疼痛為4～7分，重度疼痛為8～10分。

1.3.2 發(fā)作程度 以每個月經(jīng)周期頭痛次數(shù)計算。(1)頻發(fā):頭痛發(fā)作≥8次;(2)少發(fā):頭痛發(fā)作3～7次; (3)偶發(fā):頭痛發(fā)作0～2次。如果偏頭痛發(fā)作減少＞50%，則認(rèn)為該藥的預(yù)防性治療是成功的，依此計算有效率。

1.3.3 發(fā)作期需要藥物治療的時間 每個月經(jīng)周期頭痛發(fā)作期需要藥物治療的累計天數(shù)。

1.3.4 病假時間。

表1 兩組治療前后頭痛程度比較〔n(﹪)〕Table 1 Comparison of headache intensity before and after treatment between two groups

表2 兩組治療前后頭痛發(fā)作程度比較〔n(﹪)〕Table 2 Comparison of headache frequency before and after treatment between two groups

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(﹪)〕Table 3 Comparison of incidence of side effects between two groups

1.3.5 非頭痛癥狀 包括頭痛期間伴發(fā)的畏光、畏聲、惡心、嘔吐、恐嗅、恐動、多汗、焦慮、失眠。觀察惡化、無變化、減輕、消失的例數(shù)。

1.3.6 患者使用頭痛日記記錄藥物預(yù)防治療前后頭痛情況、藥物治療不良反應(yīng)情況。治療前后進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，測定血常規(guī)、肝腎功能、血壓、心率、心電圖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料呈偏態(tài)分布用中位數(shù) (M)表示，組間比較采用中位數(shù)檢驗法;呈正態(tài)分布用 ()表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

前期3個月治療有58例 (85.3%)患者完成了研究，無病情惡化的病例。10例脫落，其中背離方案2例 (1例服用其他預(yù)防藥物，1例因月經(jīng)間期發(fā)生偏頭痛缺乏符合入組標(biāo)準(zhǔn)的單純性月經(jīng)性偏頭痛)、失訪7例、撤回同意 (因需使用其他配伍禁忌藥物而中止試驗性治療)1例。后期3個月治療無脫失病例。

2.1 頭痛程度 兩組預(yù)防性治療前頭痛程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (u=0.12，P＞0.05);而治療后頭痛程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (u=2.33，p＜0.05，見表1)。硫酸鋅組治療后頭痛消失率為31.0%。谷維素組治療前后頭痛程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (u=7.11，p＜0.01)。

2.2 頭痛發(fā)作程度比較 治療前兩組頭痛發(fā)作程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (u=0.03，P＞0.05);治療后兩組頭痛發(fā)作程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (u=2.77，p＜0.01，見表2)。谷維素組治療前后頭痛發(fā)作程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (u=4.05，p＜0.01)。硫酸鋅組治療后18例有效，有效率為62.1%;谷維素組9例有效，有效率為31.0%，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=5.61，p＜0.05)。

2.3 發(fā)作期需要藥物治療的時間 硫酸鋅組月經(jīng)期頭痛發(fā)作需要藥物治療的累計時間為1～15(M=2)d，谷維素組的累計時間為1～21(M=6)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=7.05，p＜0.01)。

2.4 非頭痛癥狀 硫酸鋅組非頭痛癥狀惡化0例、無變化4例、減輕19例、消失6例;谷維素組惡化0例、無變化14例、減輕11例、消失4例，兩組治療后非頭痛癥狀的程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (u=2.17，p＜0.05)。

2.5 病假時間 硫酸鋅組病假時間為0～5(M=2)d;谷維素組為0～9(M=5)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.43，p＜0.05)。

2.6 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均為17.2%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表3)。主要不良反應(yīng)是輕度惡心、嘔吐、便秘，多發(fā)生在治療早期1個月內(nèi)，未終止治療。

3 討論

月經(jīng)性偏頭痛被認(rèn)為是與卵巢周期有關(guān)的一種特殊類型的偏頭痛，占女性偏頭痛的60%以上［5］。臨床上主要依據(jù)偏頭痛發(fā)作史、偏頭痛特點、規(guī)律性與月經(jīng)周期有關(guān)以及陽性家族史即可診斷。該病常發(fā)于青春期，發(fā)病與月經(jīng)初潮無明顯關(guān)系;妊娠期頭痛減輕，產(chǎn)后易復(fù)發(fā);絕經(jīng)期減輕或消失，一般預(yù)后良好。頭痛消失后常有疲勞、倦怠、無力［6］。

偏頭痛預(yù)防性治療措施旨在減少發(fā)作次數(shù)、縮短發(fā)作時間、降低發(fā)作程度，并提高急性期治療效果、改善患者的活動功能、減少治療成本［7］。但偏頭痛的預(yù)防性治療遠(yuǎn)沒達(dá)到應(yīng)有的程度，目前只有13%的偏頭痛患者采用了預(yù)防性治療［8］。月經(jīng)性偏頭痛的預(yù)防性治療包括短期預(yù)防性治療及持續(xù)性預(yù)防性治療，前者研究報道較多，有治療證據(jù)的藥物包括非甾體抗炎藥、曲普坦類、鎂劑及激素替代治療，而長期預(yù)防性治療目前無針對這方面的研究證據(jù)［9］。

護(hù)理崗位的特殊性也決定了偏頭痛藥物預(yù)防的個體化原則。鎂注射劑具有鎮(zhèn)靜作用，用于預(yù)防偏頭痛不易被患者接受?？诜苿┝蛩徭V、檸檬酸鎂、氯化鎂易導(dǎo)致腹瀉，氧化鎂以及性狀溫和的甘氨酸鎂尚無市銷產(chǎn)品。服用鹽酸氟桂利嗪有11.3%的患者出現(xiàn)體質(zhì)量增加，且困倦或乏力的發(fā)生率高達(dá)20%［10］，前者女性患者難以接受，后者慎用于機(jī)械操作的護(hù)理人員。普萘洛爾預(yù)防偏頭痛的劑量偏大，易出現(xiàn)乏力、嗜睡、頭暈、失眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)?？拱d癇藥及抗抑郁藥物均具有鎮(zhèn)靜作用，也不適用于護(hù)理人員。國外報道的核黃素 400 mg［11］、輔酶Q10100 mg［12］、維生素 E 400 U［13］等超常劑量才能達(dá)到預(yù)防效果，難以被國內(nèi)臨床醫(yī)務(wù)人員接受。神經(jīng)元內(nèi)鋅離子調(diào)控與偏頭痛密切相關(guān)的2個受體即N－甲基－D－天冬氨酸 (NMDA)受體和γ－氨基丁酸(GABA)受體。細(xì)胞內(nèi)鋅離子的水平受NO的調(diào)節(jié)，后者恰與偏頭痛發(fā)作有關(guān)［14］。鋅制劑可以有效治療感冒后頭痛［15］。研究發(fā)現(xiàn)硫酸鋅口服液與復(fù)合維生素B、維生素A或E聯(lián)合使用具有預(yù)防偏頭痛的作用［16］。

有隨機(jī)對照研究觀察了預(yù)防性治療停止后偏頭痛的發(fā)作情況。本研究對護(hù)理人員中月經(jīng)性偏頭痛患者先進(jìn)行為期3個月的硫酸鋅開放性治療觀察，然后將完成試驗的病例隨機(jī)分成兩組進(jìn)一步試驗，一組繼續(xù)用硫酸鋅，另一組停藥而使用安慰劑谷維素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)硫酸鋅組患者病假的時間少于谷維素組，發(fā)作期非頭痛癥狀減輕，需要藥物治療的時間也明顯減少。根據(jù)最新《中國偏頭痛診斷治療指南》，如果3個月內(nèi)偏頭痛發(fā)作減少＞50%，則認(rèn)為該藥的預(yù)防性治療是成功的［9］。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的頭痛程度及頭痛發(fā)作程度是有差異的，即硫酸鋅組患者頭痛程度及發(fā)作程度較谷維素組明顯減輕，硫酸鋅組頭痛消失率為31.0%。然而，盡管谷維素組偏頭痛各項指標(biāo)變化不如硫酸鋅組如意，但治療后患者的頭痛程度、頭痛發(fā)作程度較治療前改善，提示從開放初期硫酸鋅治療中獲得的益處卻是持續(xù)性的。這些發(fā)現(xiàn)提示偏頭痛患者預(yù)防性治療的時間應(yīng)長達(dá)6個月，甚至有必要持續(xù)更長時間。服藥期間未見明顯不良反應(yīng)，提示該藥耐受性良好。

本研究缺陷在于系非盲法，也缺乏對更遠(yuǎn)期效果及停藥后效果的觀察。

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