唐曉燕

社區(qū)獲得性肺炎 (community acquired pneumonia，CAP)是臨床常見的感染性疾?。?－3］，隨著人口老齡化，CAP患病率也呈上升趨勢(shì)，并嚴(yán)重威脅人類健康。在長(zhǎng)期臨床用藥過程中，CAP的耐藥性問題日益突出，自20世紀(jì)90年代以來，CAP的主要致病菌肺炎鏈球菌 (SP)、流感嗜血桿菌 (HI)、卡他莫拉菌 (MC)等對(duì)青霉素出現(xiàn)耐藥，其耐藥率不斷上升并向全球蔓延，對(duì)此有關(guān)專家不得不對(duì)CAP的診療指南進(jìn)行不斷更新。CAP的治療也從過去單一青霉素為主的治療向更合理更科學(xué)的方向發(fā)展。復(fù)方制劑作為抗CAP耐藥的研究方向也是熱點(diǎn)之一，阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑在CAP中的治療地位由于其療效顯著而逐漸被肯定。同時(shí)，阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑不同配比的給藥方案抗菌療效也不盡相同，本研究通過臨床實(shí)驗(yàn)也給出了兩者最佳配比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 主要致病菌耐藥問題

近10年來呼吸道感染的病原體對(duì)抗菌藥物的耐藥呈大幅度上升趨勢(shì)，青霉素和頭孢類抗菌藥物對(duì)青霉素耐藥的肺炎鏈球菌已沒有活性，在美國(guó)有超過40%的肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥，而在墨西哥為36%，南非為36%，沙特阿拉伯為31%，且這些菌株同時(shí)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和頭孢類抗菌藥物耐藥。流感嗜血桿菌分離菌株可產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶同樣突出，2002年產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌分離菌株在美國(guó)達(dá)到24%，墨西哥為22%，沙特阿拉伯為18%，中國(guó)香港為18%，南非為6%。1996年在英國(guó)產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的卡他莫拉菌株已上升到94%。雖然不同地區(qū)不同菌株的耐藥性有一定差異，但已有學(xué)者對(duì)單一使用β－內(nèi)酰胺類抗生素作為治療呼吸道感染的首選藥物提出了質(zhì)疑，因此開發(fā)和研究更科學(xué)合理的治療方法勢(shì)在必行。

2 藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)

阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑是一種復(fù)方制劑，阿莫西林是復(fù)方制劑的殺菌成分，克拉維酸鉀是競(jìng)爭(zhēng)性不可逆的β－內(nèi)酰胺類酶抑制劑，與阿莫西林聯(lián)合后，不僅保護(hù)阿莫西林免受酶的水解破壞，而且還能擴(kuò)大其抗菌譜，對(duì)包括產(chǎn)酶菌在內(nèi)的G+球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、克雷伯菌、大腸埃希菌、淋球菌及包括脆弱類桿菌在內(nèi)的菌屬均有抗菌活性［4］。阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑和目前常用的幾種抗生素對(duì)CAP常見致病菌的抑菌濃度 (MICs)比較見表 1［5］。

阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑屬于典型時(shí)間依賴型抗生素，有效的殺菌時(shí)間與較窄的突變選擇窗是臨床使用壽命較長(zhǎng)的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道，阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑肺炎鏈球菌90%抑菌濃度 (MIC90)為0.5 mg/L，血藥濃度超過MIC90的時(shí)間約為5.7 h，若2次/d給藥，則T＞MIC占12 h給藥間隔的47.5%［6］;流感嗜血桿菌的MIC90為1 mg/L，血藥濃度超過MIC90的時(shí)間約為4.7 h，占12 h給藥間隔的39.2%;卡他莫拉菌的MIC90為0.02～0.06 mg/L，血藥濃度超過MIC90的時(shí)間約為8 h，占12 h給藥間隔的66.7%。對(duì)β－內(nèi)酰胺抗生素，T＞MIC超過給藥間隔的40%就可以獲得85% ～100%的細(xì)菌學(xué)治愈率。這些均提示該藥對(duì)病原菌體外抑制的藥代動(dòng)力學(xué)甚佳。

抗生素后效應(yīng) (PAE)是指暴露于抗生素后致病菌的生長(zhǎng)受到持續(xù)抑制，從而在無抗生素存在時(shí)保持抗菌效應(yīng)。PAE越強(qiáng)，細(xì)菌復(fù)發(fā)可能越小。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌在體外標(biāo)準(zhǔn)株與臨床株的PAE值達(dá)1.3～3.9 h。

表1 幾種抗生素對(duì)常見致病菌敏感性及MICS值Table 1 Several antibiotics against common pathogens sensitivity and MICS value

3 臨床應(yīng)用

阿莫西林與克拉維酸配伍種類較多，國(guó)內(nèi)報(bào)道的常用配伍比例有 2∶1，4∶1，5∶1，7∶1 和 10∶1［7－8］。任進(jìn)民等［9］進(jìn)行阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑敏感性試驗(yàn)結(jié)果表明，無克拉維酸的阿莫西林溶液半數(shù)抑菌濃度 (MIC50)和MIC90分別為1 024 μg/Ml和2 048μg/ml;當(dāng)阿莫西林與克拉維酸配伍比為4∶1與7∶1時(shí)作用最強(qiáng)，MIC50和MIC90值相當(dāng)，分別是0.5μg/ml和1.0μg/Ml，對(duì)92%的肺炎鏈球菌菌株和99%的流感嗜血桿菌菌株敏感。當(dāng)比例為2∶1時(shí)，MIC50和MIC90分別為2μg/ml和4μg/Ml，對(duì)70%的肺炎鏈球菌菌株和92%的流感嗜血桿菌菌株保持敏感;比例為10∶1時(shí)，MIC50和MIC90分別為4μg/ml和16μg/ml，僅對(duì)77%的肺炎鏈球菌菌株和95%的流感嗜血桿菌菌株敏感。

Dagan等［10］研究表明，在敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果最佳的給藥方式中，7∶1配伍2次/d給藥相對(duì)于4∶1及7∶1配伍3次/d給藥，可有效地減少給藥次數(shù)并達(dá)到相當(dāng)?shù)闹委熜Ч２煌浔劝⒛髁挚死S酸鉀復(fù)方制劑T＞MIC研究結(jié)果顯示 (克拉維酸均為125 mg)，對(duì)肺炎鏈球菌4:1配伍3次/d給藥，阿莫西林峰濃度 (Cmax)為7.2 mg/L，MIC在1μg/ml時(shí)T＞MIC為55%，2μg/Ml時(shí)為43%，而7∶1配伍2次/d給藥，阿莫西林Cmax為11.6 mg/L，MIC在1μg/ml時(shí) T＞MIC為 44%，2μg/ml時(shí)為40%;7∶1配伍3次/d給藥，阿莫西林 Cmax為11.6 mg/L，MIC在1μg/ml時(shí)T＞MIC為69%，2μg/ml時(shí)為57%，4μg/Ml時(shí)為34%，說明7∶1配伍可在較少給藥次數(shù)情況下達(dá)到同等的治療效果，因此，阿莫西林克拉維酸7∶1配伍，1 000 mg，2次/d給藥方案是更合理的臨床給藥方案，可以在臨床上廣泛應(yīng)用。

4 安全性

阿莫西林生物利用度較高，口服吸收好，達(dá)峰時(shí)間為1～2 h，單次給藥250 mg的峰濃度約為5μg/ml。肌肉注射的血藥濃度與口服相似，血漿蛋白結(jié)合率約為20%，血漿t1/2為1～1.5 h?？死S酸空腹口服125 mg，達(dá)峰時(shí)間為1～2 h，峰濃度為2～4μg/Ml，血漿蛋白結(jié)合率＞30%。阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑在體內(nèi)與大部分藥物無相互作用，在體內(nèi)代謝后，約60%的阿莫西林與克拉維酸以原型經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排出［11］，少量代謝為青霉氧酸隨尿排泄。總的來說，阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑安全性是較高的。

5 結(jié)論

阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，細(xì)菌耐藥率低，安全性高，覆蓋常見CAP致病菌，包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、A組β溶血鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 (MSSA)等。阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑總體抗菌活性與頭孢克羅、頭孢呋辛、頭孢曲松等相當(dāng)或更高，是CAP治療的首選藥物之一。7∶1配伍，1 000 mg，2次/d的復(fù)方制劑臨床效果佳，且給藥次數(shù)較少，可以作為優(yōu)選的給藥方案。

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