宋舟鋒，潘兵，盧一生

（解放軍第117醫(yī)院骨二科，浙江 杭州 310013）

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是指各種外力作用于脊柱后所造成脊髓的壓迫或斷裂[1]。深靜脈血栓栓塞（Deep venous thrombosis，DVT）是脊髓損傷主要的常見并發(fā)癥之一，其不僅影響患者肢體功能，嚴重者更可因血栓脫落阻塞較大肺動脈，造成肺栓塞（pulmonery thromboembolism，PTE） 而導致患者猝死[2]。文獻報道，美國每年DVT發(fā)病人數(shù)超過100萬，并發(fā)PTE死亡超過20萬[3]。而在所有住院病人中脊髓損傷患者DVT的發(fā)生風險最高[4]，其在缺乏預防治療的情況下，DVT發(fā)生率高達70%以上[5]。為更好的進行脊髓損傷后DVT早期臨床預防治療，本文對脊髓損傷后DVT形成及預防的相關(guān)研究進展做如下綜述。

1 脊髓損傷后DVT的形成

1.1 DVT的臨床風險因素

脊髓損傷患者發(fā)生DVT的臨床風險因素，主要包括[6～9]：脊髓創(chuàng)傷本身、脊髓損傷后的肢體癱瘓或中風等因素導致的長時間臥床、為解剖復位及保持脊柱穩(wěn)定性而采取的外科手術(shù)、麻醉、靜脈曲張、高齡、肥胖、患心臟病或其他惡性疾病、既往有靜脈血栓栓塞癥（venous thrum boembolism，VTE） 病 史 等 。Coalachis[10]通過對比靜脈造影、B超、三維骨掃描、X線等檢查對進行住院期間發(fā)生DVT和異位骨化（Heterotopic ossification，HO）的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)急性脊髓損傷后DVT的發(fā)生還同異位骨化（HO）顯著相關(guān)。國內(nèi)盧占斌等[11]亦認為形成了HO的患者，骨化區(qū)對局部靜脈的壓迫可促進DVT的發(fā)生或者使其加劇。

1.2 DVT的形成機制

靜脈血栓形成是由于血流流速緩慢或受到干擾，使血小板，纖維蛋白、紅細胞在血管瓣膜及靜脈竇處積聚。隨著血栓的增多，靜脈腔逐漸閉塞，從而產(chǎn)生靜脈淤血，并向近端和遠端延伸，最終致病。公認的靜脈血栓栓塞的發(fā)病機制是Virchow于1856年提出促進DVT形成的“三要素”說，即血流淤滯，血管壁損傷和血液高凝狀態(tài)。有學者[12]認為，脊髓損傷患者因下肢癱瘓、長期臥床等導致大量肌肉喪失運動能力使靜脈內(nèi)血液淤積，促進局部凝血酶因子堆積，造成局部血液高凝狀態(tài)；而創(chuàng)傷、手術(shù)及使用脫水劑后纖維蛋白原增多使血粘度增高；持續(xù)性靜脈淤滯擴張后引起內(nèi)皮細胞進行性損傷，或下肢損傷致內(nèi)皮細胞直接損傷。國外Hull[13]認為這些因素使得脊髓損傷后DVT形成的危險性至少存在3個月。

2 脊髓損傷后DVT的預防治療

在所有住院患者中，脊髓損傷患者DVT的發(fā)生風險最高[4]，其在缺乏預防治療的情況下，DVT發(fā)生率高達70%以上[5]。雖然目前仍缺乏脊髓損傷后DVT發(fā)生的大樣本研究，但現(xiàn)有的研究[13、14]支持對所有的脊髓損傷患者進行早期的DVT藥物預防治療。

2.1 華法林治療

華法林是目前臨床最常使用的維生素K拮抗劑，其通過抑制維生素K依賴性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生成，降低血漿FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ濃度以發(fā)揮抗凝作用?？诜A法林能有效預防脊髓損傷患者 DVT的發(fā)生[15、16]，然而，華法林存在因用藥不足而導致栓塞或抗凝過度發(fā)生出血，其發(fā)生率為0～19%，故需監(jiān)測凝血功能以維持pt時間為正常的1.2～1.5倍[17]。其缺點主要包括：（1）治療劑量范圍窄，個體差異大，需常規(guī)監(jiān)測國際標準化比值（international normalized radio，INR），調(diào)整劑量控制INR在2.0～2.5，若INR＞3.0會增加出血風險；（2）易受藥物及食物影響。

2.2 普通肝素

普通肝素一般指非裂解肝素（unfractionated heparin，UFH），其是從豬消化道或牛肺里面提取的一種黏多糖，分子量約在3000～30000 Da。研究顯示，有癥狀的靜脈血栓接受普通肝素抗凝治療者DVT的復發(fā)率比不接受者要明顯降低[18]。然而低劑量皮下注射普通肝素（5000 U每8或12 h）雖然對普通的外科病人有效，但對預防脊髓損傷患者DVT的效果并不顯著。而且在使用中，其還伴有因用藥劑量和給藥途徑不同所導致的出血等不良反應，發(fā)生率一般在5%～10%。一些學者嘗試使用調(diào)整劑量的普通肝素進行DVT預防，并宣稱獲得成功。Green等[19]報道了一項隨機試驗比較，接受低劑量肝素治療的29例患者中9例（31.0%）發(fā)生DVT，接受調(diào)整劑量肝素治療的29例患者中2例（6.9%）發(fā)生DVT，但低劑量肝素治療的29例患者中無出血事件發(fā)生，而接受調(diào)整劑量肝素治療的29例中有7例出血（24.1%）。其認為隨著劑量調(diào)整，肝素是預防脊髓損傷患者DVT發(fā)生的有效方法，但同時也增加了出血風險。最新的骨科大手術(shù)DVT預防指南認為，普通肝素的使用需要重視以下問題：（1）常規(guī)監(jiān)測活化部分凝血酶原時間，以調(diào)整劑量；（2）檢測血小板計數(shù)，預防肝素誘發(fā)血小板減少癥引起的出血；（3）長期應用肝素可能會導致骨質(zhì)疏松。

2.3 低分子肝素

低分子肝素（low molecule weight heparin，LMWH）是通過降解肝素獲得的分子量10000以下的組分，其對FⅩa有很強的抑制作用，而對凝血時間無影響。低分子肝素生物利用度高達90%，皮下給藥半衰期為4 h，主要通過腎臟排泄。國外的動物實驗研究表明，低分子肝素用于治療DVT伴或不伴PE的效果等于或高于普通肝素，且使用低分子肝素發(fā)生VTE、大出血、死亡的概率較使用普通肝素相當或者更少。而且低分子肝素給藥方便，縮短了住院時間[20]。另一項Meta分析比較了低分子肝素與普通肝素，認為使用低分子肝素的死亡率較使用普通肝素顯著降低，住院治療可以降低大出血發(fā)生的風險[21]。一般認為，低分子肝素具有以下優(yōu)點：（1）可根據(jù)體重調(diào)整劑量，皮下注射；（2）嚴重出血并發(fā)癥較少，較安全；（3）一般無需常規(guī)血液學監(jiān)測。

2.4 Xa因子抑制劑

Xa因子抑制劑包括直接Xa因子抑制劑和間接Xa因子抑制劑，其主要是通過直接或間接抑制Xa因子的作用從而抑制凝血酶的產(chǎn)生，進而影響凝血酶介導的凝血過程以及血小板活化，達到預防DVT發(fā)生的目的。

直接Xa因子抑制劑——利伐沙班，其作為小分子制劑對游離和結(jié)合的Ⅹa因子都能進行高度選擇性和競爭性的抑制，且無需ATⅢ介導[22]。在臨床試驗證實，利伐沙班具有良好的耐受性，出血事件發(fā)生率較低，且不易引起心率、血壓以及心電圖的明顯改變，其轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率與伊諾肝素相似[23]。有學者對2531例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者進行利伐沙班（每日1次10 mg）與伊諾肝素（每日1次40 mg）治療10～14 d的血栓預防作用比較，其發(fā)生DVT、非致死肺栓塞或任何原因的死亡分別為9.6%和18.9%，大出血發(fā)生率分別為0.6%和0.5%。結(jié)果表明，利伐沙班預防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓栓塞事件的效果顯著優(yōu)于伊諾肝素,出血風險則相似[24]。但目前尚缺乏利伐沙班在預防脊髓損傷患者DVT發(fā)生方面的大樣本研究，其對于預防脊髓損傷患者DVT發(fā)生的療效不能完全確定，其在臨床應用中是否會增加出血風險尚需要進一步評估。

間接Xa因子抑制劑——磺達肝癸鈉，其是一種人工合成的活化因子X選擇性抑制劑。其抗血栓活性是抗凝血酶III（ATIII）介導的對因子Xa選擇性抑制的結(jié)果。通過選擇性結(jié)合于ATIII，磺達肝癸鈉增強了（大約300倍）ATIII對因子Xa原來的中和活性。而對因子Xa的中和作用打斷了凝血級聯(lián)反應，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。與低分子肝素比較，璜達肝癸鈉，無需監(jiān)測，固定劑量，無免疫源性。

3 小結(jié)

目前骨科大手術(shù)（主要包括人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部周圍骨折手術(shù)）后的DVT預防已得到充分重視，但脊髓損傷后的DVT發(fā)生尚未被大多數(shù)的臨床醫(yī)師所重視，其臨床預防治療也尚未形成統(tǒng)一意見，臨床用藥的安全性和有效性亦需要進一步驗證。

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