崔世超，于文成，石瑩

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 青島 266003）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）病人小氣道存在重塑，包括組織修復(fù)和上皮化生所致的氣道壁增厚和氣流受限。會(huì)出現(xiàn)黏液性化生、黏膜下腺肥大、支氣管周?chē)w維化以及氣道平滑肌細(xì)胞增多。氣道平滑肌細(xì)胞是氣道的重要組成部分，它除了具有收縮功能以外，還可以產(chǎn)生炎癥因子、蛋白酶類(lèi)和生長(zhǎng)因子等，這些物質(zhì)可能參與氣道重塑過(guò)程。現(xiàn)就氣道平滑肌細(xì)胞在COPD氣道重塑過(guò)程中的作用做一綜述。

1 COPD與氣道重塑

GOLD對(duì)COPD的定義為：“COPD是一種可防可治的疾病，其肺內(nèi)表現(xiàn)為氣流受限并不完全可逆，氣流受限進(jìn)展通常與接觸有毒顆粒或氣體后肺內(nèi)異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。其顯著的肺外表現(xiàn)與個(gè)體疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［1］?！盋OPD慢性炎癥主要特征是在小氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及CD8＋T細(xì)胞的聚集［1］，慢性炎癥最終導(dǎo)致小氣道重塑，以FEV1.0%衡量氣流受限的程度，與氣道壁增厚程度相關(guān)［2］，這為氣道重塑在COPD中作用提供了間接的證據(jù)。

氣道重塑包括上皮下基膜纖維化、上皮杯狀細(xì)胞增生、血管增生以及氣道平滑肌細(xì)胞的增生和肥大。COPD的氣道重塑主要發(fā)生在＜2 mm的小氣道內(nèi)，因此不容易通過(guò)微創(chuàng)檢查取到標(biāo)本，大多研究結(jié)果是通過(guò)吸煙的腫瘤病人術(shù)后標(biāo)本或者尸檢標(biāo)本上得來(lái)的。也有研究顯示COPD的氣道重塑在大氣道中出現(xiàn)［3］。

2 氣道平滑肌細(xì)胞的變化

COPD的小氣道平滑肌細(xì)胞變化較為突出，小氣道平滑肌細(xì)胞的功能可能與大氣道不同。在許多COPD研究中，小氣道平滑肌細(xì)胞顯著增多［4－6］。平滑肌數(shù)量與肺功能（FEV1.0%）呈負(fù)相關(guān)。GOLD標(biāo)準(zhǔn)的3、4級(jí)COPD病人氣道平滑肌細(xì)胞數(shù)目增加近50%［3］。小氣道平滑肌細(xì)胞的其他特征目前研究較少。盡管氣道平滑肌細(xì)胞質(zhì)量增加，究其原因，是平滑肌數(shù)目增加，還是平滑肌體積增加，還是兩者均參與其中目前尚不明確。有研究顯示，這種平滑肌細(xì)胞增殖率上升可能與其表型異常有關(guān)［6－7］。

3 氣道平滑肌細(xì)胞與氣道重塑

3.1 細(xì)胞因子

氣道平滑肌細(xì)胞在小氣道炎癥和重塑過(guò)程中具有潛在作用。氣道平滑肌細(xì)胞不僅具有收縮能力，還能表達(dá)和釋放細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子以及蛋白酶類(lèi)，氣道平滑肌細(xì)胞不僅參與氣道炎癥反應(yīng)和重塑過(guò)程，它還可以產(chǎn)生基質(zhì)蛋白作用于自身引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。目前氣道平滑肌細(xì)胞研究熱點(diǎn)集中于基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)（MMPs）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF－β1）。其中MMPs是一類(lèi)蛋白水解酶，在維持氣道壁穩(wěn)定性和肺氣腫的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。TGF－β1是一種雙向調(diào)節(jié)因子，一方面可以修復(fù)平滑肌細(xì)胞損傷，另一方面可以引起氣道重塑，加快COPD的進(jìn)展。

3.2 細(xì)胞外基質(zhì)

氣道平滑肌細(xì)胞分泌細(xì)胞因子影響氣道平滑肌細(xì)胞的功能。氣道平滑肌細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子以及TGF－β1等引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積，并且TGF－β1與FGF等可以刺激平滑肌細(xì)胞分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原，導(dǎo)致氣道重塑［8］。國(guó)外研究顯示，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白通過(guò)分泌PDGF調(diào)節(jié)氣道平滑肌細(xì)胞的表型和功能，從而導(dǎo)致氣道重塑［9］。

3.3 MMPs

MMPs是鋅離子依賴(lài)性的蛋白水解酶，它們?cè)贑OPD基質(zhì)的更新、重塑和血管形成方面起主要作用［10］。氣道平滑肌細(xì)胞是它們的一個(gè)重要來(lái)源。MMPs能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的成分，在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白被MMPs降解的同時(shí)，誘導(dǎo)氣道平滑肌分泌生長(zhǎng)因子如TGF－β使平滑肌細(xì)胞增殖。另外，MMPs可能降解胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）相關(guān)蛋白，引起IGF的釋放。IGF－Ⅱ從平滑肌細(xì)胞釋放后誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞增殖。人類(lèi)氣道平滑肌細(xì)胞可以釋放 MMP－2、MMP－3和膜型 MMP－1。MMPs除了作為彈性蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)和引發(fā)肺氣腫外，它還可以釋放TNF－α和TNF－α前體，參與炎癥反應(yīng)。然而，MMPs的釋放由金屬蛋白酶組織抑制物（TI MP）的產(chǎn)生來(lái)平衡，特別是 TI MP－1和TI MP－2，它們能夠抑制 MMPs活性［7］。

3.4 TGF－β

TGF－β的釋放介導(dǎo)氣道的重塑。吸煙是導(dǎo)致上皮損傷的主要因素。與吸煙無(wú)COPD者相比，TGF－β可使COPD病人氣道上皮和氣道平滑肌細(xì)胞上細(xì)胞外基質(zhì)蛋白增加，包括膠原和纖維連接蛋白。TGF－β以自分泌的方式調(diào)節(jié)前膠原Ⅰ的合成。在氣道平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中TGF－β可以使平滑肌收縮蛋白表達(dá)增加，包括平滑肌動(dòng)蛋白α和調(diào)節(jié)蛋白，TGF－β還可以增加氣道平滑肌細(xì)胞的數(shù)目。TGF－β還可增加氣道平滑肌細(xì)胞其他生長(zhǎng)因子、結(jié)構(gòu)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白以及許多酶類(lèi)的表達(dá)。TGF－β還可以促進(jìn)纖維母細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞分化，分泌間質(zhì)膠原和其他生長(zhǎng)因子，如內(nèi)皮素－1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。體外研究顯示，糖皮質(zhì)激素可以抑制TGF－β誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如纖維連接蛋白、膠原、蛋白酶組織抑制物，以及Ⅰ型纖溶酶原激活劑抑制物的表達(dá)。這可能是通過(guò)激素受體直接激活一種轉(zhuǎn)錄因子Smad3基因來(lái)實(shí)現(xiàn)的［11］。糖皮質(zhì)激素的這些效果能否在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)目前尚不明確。TGF－β不僅在重塑中起到重要的作用，它還具有抗炎功能。有研究顯示，TNF－α和IFN－γ誘導(dǎo)TGF－β抑制fractalkine（CX3CL）從氣道平滑肌細(xì)胞上釋放，從而達(dá)到抗炎效果［12］。

4 與氣道平滑肌細(xì)胞相關(guān)的COPD治療

由于氣道平滑肌細(xì)胞的可舒張性，并且它們是COPD治療藥物在氣道結(jié)構(gòu)中的主要作用部位，其在氣道重塑的治療中受到重視。糖皮質(zhì)激素和β受體激動(dòng)劑以及抗膽堿能藥物應(yīng)用于COPD治療，但是效果不甚理想，目前其機(jī)制尚不明確，氣道上皮纖維化可能限制了上述藥物的作用效果。另外研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用要優(yōu)于單藥的應(yīng)用［13］，表明兩者在平滑肌水平上可能有相互作用。激素能抑制氣道平滑肌細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的釋放，修復(fù)β腎上腺素能（膽堿能）受體功能。這構(gòu)成了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β受體激動(dòng)劑治療COPD的基礎(chǔ)。另外，塞托溴銨能夠抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，在某些情況下可能要優(yōu)于其他藥物。

總之，COPD氣道平滑肌重塑是近年來(lái)研究熱點(diǎn)。平滑肌細(xì)胞所致氣道重塑研究較少，可能是通過(guò)表達(dá)MMPs、生長(zhǎng)因子等引起小氣道細(xì)胞外基質(zhì)增加最終導(dǎo)致氣道重塑。

［1］RABE K F，HURD S，ANZUETO A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pul monary disease：GOLD executive su mmary［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176：532－555.

［2］HOGG J C，TI MENS W.The pathology of chronic obstructive pul monary disease［J］.Annu Rev Pathol，2009，4：435－459.

［3］HOGG J C，CHU F，UTOKAPARCH S，et al.The nature of small－air way obstruction in chronic obstructive pul monary disease［J］.N Engl J Med，2004，350：2645－2653.

［4］WRIGHT J L，POST MA D S，KERSTJENS H A，et al.Airway remodeling in the smoke exposed guinea pig model［J］.Inhal Toxicol，2007，19：915－923.

［5］CHURG A，WANG R，WANG X，et al.Effect of an MMP－9／MMP－12 inhibitor on smoke－induced emphysema and air way remodelling in guinea pigs［J］.Thorax，2007，62：706－713.

［6］TONIO P，REINOUD G，ANDRIES H，et al.Cigarette smoke and lipopolysaccharide induce a proliferative air way smooth muscle phenotype［J］.Respir ator y Res，2010，11：48－59.

［7］TERTTU，VUOKKO L KINNULA.Gl utathione－S－transferases in lung and sputu m speci mens，effects of smoking and COPD severity［J］.Respir Research，2008，9（13）：80.

［8］PARA MESWARAN.Role of extracellular matrix and its regulators in hu man air way s moot h muscle biology［J］.Cell Biochem Biophy，2006，44：139－146.

［9］BART G J D.Extracellular matrix proteins differentially regulate air way s moot h muscle phenotype and function［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2007（292）：L1405－L1413.

［10］PINTO－PLATA V，TOSO J，LEE K，PARK D，et al.Pr ofiling ser u m bio mar kers in patients with COPD：associations with clinical para meters［J］.Thor ax，2007，62：595－601.

［11］CELEDON JC，LANGE C，RABY BA，et al.The transf orming growt h fact or－b1（TGFB1）gene is associated with chr onic obstr uctive pul monary disease（COPD）［J］.Hu m Mol Genet，2004，13：1649－1656.

［12］KOTO H，MAK J C，HADDAD E B，et al.Mechanisms of i mpaired beta－adrenoceptor－induced air way relaxation by interleukin－1beta in vivo in the rat［J］.J Clin Invest，1996，98：1780－1787.

［13］WEDZICHA J A，CALVERLEY P M，SEEMUNGAL tA，et al.The prevention of chr onic obstr uctive pul monar y disease exacer bations by sal meter ol／fluticasone propionate or tiotr opiu m br o mide［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，177（1）：19－26.