孫振曉 于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005）

抗精神病藥物致遲發(fā)性肌張力障礙12例臨床分析及隨訪(fǎng)研究

孫振曉 于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005）

目的：探討抗精神病藥物致遲發(fā)性肌張力障礙（TDt）的臨床特征及長(zhǎng)期結(jié)局。方法：應(yīng)用自制調(diào)查表，對(duì)12例TDt患者的一般人口學(xué)資料、家族史、既往史、精神疾病的診斷、藥物相關(guān)資料、TDt相關(guān)資料、治療情況及出院時(shí)療效進(jìn)行調(diào)查。采用定期隨訪(fǎng)的研究方法對(duì)患者進(jìn)行2～28年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。結(jié)果：TDt男性多見(jiàn)，66.67%的患者既往曾出現(xiàn)急性肌張力障礙，典型及非典型抗精神病藥物均可引起，出現(xiàn)TDt距開(kāi)始用藥的時(shí)間為1～6年，平均（3.71±1.66）年。TDt可累及身體的任何部位，而以頭頸部最常見(jiàn)，向右側(cè)斜頸較多見(jiàn)。本研究12例患者均停用致病藥物，曾試用多種藥物治療，在2～28年隨訪(fǎng)期間，無(wú)一例恢復(fù)，且5例述有疼痛感。結(jié)論：TDt有其自身臨床特征，病程具有持續(xù)性的特點(diǎn)，一旦發(fā)生，癥狀常持續(xù)存在。

抗精神病藥物；不良反應(yīng)；遲發(fā)性肌張力障礙；臨床特征；隨訪(fǎng)研究

自1952年抗精神病藥物問(wèn)世以來(lái)，陸續(xù)有應(yīng)用這些藥物治療后發(fā)生持久性肌張力障礙的報(bào)道，并被列為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive dyskinesia，TDk）的一個(gè)亞型。直至1973年Keegan和Rajput[1]在報(bào)道1例應(yīng)用抗精神病藥物后出現(xiàn)斜頸和脊柱側(cè)凸的女性患者時(shí)，首次提出了遲發(fā)性肌張力障礙（dystonia tarda）的概念。1982年Burke等[2]對(duì)42例有多種不同表現(xiàn)的遲發(fā)性肌張力障礙（tardive dystonia，TDt）進(jìn)行了分析，認(rèn)為這是一種極難治愈的、且在諸多臨床特征上與TDk不同的特殊類(lèi)型。為進(jìn)一步探討其臨床特征，對(duì)12例TDt患者進(jìn)行了2～28年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

10例為臨沂市精神衛(wèi)生中心住院病人，2例為山東省精神衛(wèi)生中心住院病人，均符合Burke等[2]提出的TDt診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中6例作者曾作過(guò)病例報(bào)道[3-5]。

1.2 研究方法

1.2.1 制定統(tǒng)一的調(diào)查表，根據(jù)病歷記錄收集下列資料①一般人口學(xué)資料:性別、精神疾病發(fā)病年齡、職業(yè)、文化程度等；②家族史:包括運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、癡呆及精神障礙等家族史；③既往史:包括外傷、手術(shù)、電休克治療、是否出現(xiàn)急性肌張力障礙、其他軀體疾病史等；④精神疾病的診斷；⑤藥物相關(guān)的資料:首次抗精神病藥物治療的年齡、出現(xiàn)TDt距開(kāi)始用藥的時(shí)間、既往用藥情況、出現(xiàn)TDt時(shí)的用藥；⑥TDt相關(guān)資料:出現(xiàn)TDt時(shí)的年齡、臨床表現(xiàn)、是否合并TDk；⑦TDt治療情況及出院時(shí)療效:包括出現(xiàn)TDt后抗精神病藥物使用情況、治療措施、療效等。

1.2.2 隨訪(fǎng)情況采用定期隨訪(fǎng)的研究方法，末次隨訪(fǎng)于2011年9月進(jìn)行，記錄隨訪(fǎng)時(shí)用藥及TDt的癥狀恢復(fù)情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

發(fā)病年齡16～36歲，平均（24.33±7.24）歲；家族史:均無(wú)陽(yáng)性家族史；既往史:1例有左踝部外傷史。其余情況見(jiàn)表1。

表1 一般資料分布情況

2.2 既往情況

既往應(yīng)用抗精神病藥物情況:8例既往曾應(yīng)用其他抗精神病藥物治療，其中氟哌啶醇30 mg/d合并苯海索4 mg/d 4例、奮乃靜30 mg/d 1例、氟奮乃靜50 mg/d合并苯海索4 mg/d 1例、舒必利1.2 g/d合并利培酮2 mg/d 1例、齊拉西酮120 mg/d 1例。

既往出現(xiàn)急性肌張力障礙的情況:其中8例（66.67%）患者既往曾出現(xiàn)急性肌張力障礙，均在肌內(nèi)注射東莨菪堿及合并苯海索后緩解。

出現(xiàn)TDt時(shí)用藥情況:三氟拉嗪（40 mg/d）合并苯海索（8mg/d）1例；五氟利多（40mg/d、100mg/w、120 mg/w、80 mg/w）合并苯海索（4 mg/d）4例；碳酸鋰（1.5 g/d）合并奮乃靜（20 mg/d）1例；癸氟哌啶醇（50 mg/m）、利培酮（2 mg/d）、氯氮平（25 mg/d）及苯海索（4 mg/d）1例；癸氟奮乃靜（75 mg/2w）、氯丙嗪（500 mg/d）及苯海索（4 mg/d）1例；奮乃靜（20 mg/d）合并利培酮（2 mg/d）1例；利培酮（4 mg/d、5 mg/d）合并苯海索（4 mg/d）2例；氟哌啶醇（12 mg/d）合并苯海索（4 mg/d）1例。

2.3 臨床特征

出現(xiàn)TDt時(shí)年齡18～42歲，平均（31.13±6.84）歲。出現(xiàn)TDt距開(kāi)始用藥的時(shí)間1～6年，平均（3.71±1.66）年。

TDt的臨床表現(xiàn):持久性斜頸9例，其中2例伴有軀干右傾，向右側(cè)斜頸7例，向左側(cè)斜頸2例；左腿跛行1例；身體扭轉(zhuǎn)、軀干后傾1例；軀干前傾、彎腰、前沖步態(tài)1例。

2.4 對(duì)TDt的治療及療效

均停用致病藥物。1例曾試用氯氮平200 mg/d、硫必利600 mg/d；1例曾試用氯氮平150 mg/d、異丙嗪50 mg/d、硫必利600 mg/d、地西泮 15 mg/d、溴隱亭7.5 mg/d；1例曾試用氯氮平400 mg/d、地西泮10 mg/d、維生素B6120 mg/d；1例曾試用異丙嗪50 mg/d、氯氮平100 mg/d、溴隱亭7.5 mg/d；2例曾試用氯氮平 （分別為100 mg/d、500 mg/d）；1例曾試用氯硝西泮2 mg/d、巴氯芬15 mg/d；1例曾試用氯氮平150 mg/d、氯硝西泮6 mg/d、異丙嗪150 mg/d；1例曾試用氯氮平 200 mg/d、異丙嗪150 mg/d、硫必利300 mg/d、維生素E 0.3 mg/d；1例曾試用氯氮平400 mg/d、碳酸鋰1.0 g/d、硫必利300 mg/d；1例曾試用奧氮平10 mg/d、氯硝西泮 4 mg/d、硫必利300 mg/d；1例曾試用氯氮平200 mg/d、喹硫平800 mg/d、維生素E 0.3 mg/d。

TDt出院時(shí)療效:均無(wú)效，無(wú)1例恢復(fù)。

2.5 隨訪(fǎng)情況

隨訪(fǎng)時(shí)間2～28年，平均（14.50±11.82）年。無(wú)1例癥狀恢復(fù)，且5例自述有疼痛感。

3 討論

本研究12例TDt中，男11例，女1例，支持TDt男性多見(jiàn)的觀(guān)點(diǎn)[6]，而且發(fā)現(xiàn) 66.67%的患者既往曾出現(xiàn)急性肌張力障礙，支持既往有急性肌張力障礙者發(fā)生TDt危險(xiǎn)性增加[6]的觀(guān)點(diǎn)。Kiriakakis等[7]研究發(fā)現(xiàn)27例在TDt發(fā)生前有外傷史的患者中，8例TDt癥狀首先發(fā)生于受傷的肢體部分。本研究1例患者既往有左踝部外傷史，其TDt表現(xiàn)為左下肢跛行，這在某種程度上支持Kiriakakis等的觀(guān)點(diǎn)。

本研究12例患者在出現(xiàn)TDt前曾應(yīng)用多種藥物，而且在發(fā)生TDt時(shí)涉及藥物品種較多，無(wú)論是典型抗精神病藥物及非典型抗精神病藥物均可引起，出現(xiàn)TDt距開(kāi)始用藥的時(shí)間1～6年，平均（3.71±1.66）年。從臨床表現(xiàn)看，本研究支持TDt可累及身體的任何部位，而以頭頸部最常見(jiàn)的觀(guān)點(diǎn)[6]。且發(fā)現(xiàn)TDt向右側(cè)斜頸較多見(jiàn)，與Kiriakakis等[7]報(bào)道相一致。

在診斷TDt時(shí)應(yīng)與急性肌張力障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、繼發(fā)性肌張力障礙等相鑒別。急性肌張力障礙發(fā)病急，在應(yīng)用抗精神病藥物后數(shù)小時(shí)至數(shù)日出現(xiàn)，多見(jiàn)于年輕人，表現(xiàn)為個(gè)別肌群的持續(xù)痙攣，如眼內(nèi)肌痙攣出現(xiàn)同向斜視、頸肌痙攣出現(xiàn)斜頸、咬肌痙攣出現(xiàn)牙關(guān)緊閉、喉肌痙攣出現(xiàn)窒息等，但喉肌痙攣罕見(jiàn)。急性肌張力障礙可引起疼痛，通常影響情緒，導(dǎo)致害怕、焦慮和驚恐；影響思維，導(dǎo)致影響妄想。應(yīng)用抗膽堿能藥物療效好。TDt癥狀與急性肌張力障礙相似，但TDt發(fā)生于應(yīng)用抗精神病藥物數(shù)月至數(shù)年后，服用抗膽堿能藥物無(wú)迅速改善[8]。

TDk患病率較高（10%～30%），而TDt患病率較低（1%～2%）；TDk女性多見(jiàn)，而TDt男性多見(jiàn)；TDk老年人多見(jiàn)，而TDt年輕人多見(jiàn)；TDk很少影響步態(tài)，而TDt 50%的病例影響步態(tài)；TDk患者往往不自覺(jué)，不感到痛苦，而TDt則感到痛苦和難受；TDk應(yīng)用抗膽堿能藥物治療無(wú)效甚至惡化，而TDt應(yīng)用大劑量抗膽堿能藥物治療可能有效；TDk預(yù)后早期病例較好，而TDt預(yù)后較差[9]。

繼發(fā)性肌張力障礙存在相應(yīng)的軀體疾病，如Wilson病是常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙，可出現(xiàn)肌張力障礙，但檢查有角膜Kayser-Fleischer（K-F）環(huán)，血清銅藍(lán)蛋白水平降低的情況。其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致者，除具有肌張力障礙外，還有其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征[6]。

關(guān)于TDt的治療，本研究12例均停用致病藥物，盡管曾試用氯氮平、硫必利、異丙嗪、地西泮、溴隱亭、維生素B6、氯硝西泮、巴氯芬、維生素E、碳酸鋰等多種藥物治療，無(wú)一例恢復(fù)，支持本病的自然病程具有持續(xù)性，大多數(shù)患者在停用抗精神病藥物后癥狀持續(xù)存在的觀(guān)點(diǎn)[7]。

TDt的預(yù)后不佳，其癥狀持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)、較難治療，常造成殘疾[4]。本研究對(duì) 12例患者進(jìn)行2～28年，平均（14.50±11.82）年隨訪(fǎng)，盡管試用多種藥物治療，無(wú)一例恢復(fù)，且5例自述有疼痛感。提示TDt是極難治愈的。盡管如此，Kiriakakis等[7]研究發(fā)現(xiàn)停用抗精神病藥物是影響緩解率的最重要因素，停用致病藥物者緩解率增加4倍，且發(fā)現(xiàn)無(wú)論在TDt發(fā)生后的任何時(shí)間停藥，均可增加緩解率；另一個(gè)與緩解率有關(guān)的因素是抗精神病藥物治療的總時(shí)間，應(yīng)用抗精神病藥物≤10年者較＞10年者緩解率增加5倍?？梢?jiàn)，一旦發(fā)生TDt，及時(shí)停用致病藥物是至關(guān)重要的。對(duì)于本癥的治療尚缺乏公認(rèn)的有效手段，及早預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)是減少發(fā)生和改善預(yù)后的關(guān)鍵。在臨床工作中要加強(qiáng)預(yù)防，嚴(yán)格掌握抗精神病藥物的適應(yīng)證，不隨便亂用抗精神病藥物，盡可能使用最低有效劑量。另外，在肌張力障礙發(fā)生前，多數(shù)患者有受累肌群的僵硬及痛感，在應(yīng)用抗精神病藥物時(shí)要嚴(yán)密觀(guān)察，一旦發(fā)現(xiàn)這些情況，及時(shí)采取措施。

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Clinical Characteristics and Follow-up Study of 12 Patients with Tardive Dystonia Caused by Antipsychotics

Sun Zhenxiao，Yu Xiangfen （Department of Psychiatry of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

Objective：To explore the clinical characteristics and long-term outcome of tardive dystonia（TDt）caused by antipsychotics.Methods：A self-made questionnaire was used to obtain information of 12 patients with TDt.The content of questionnaire included demographic data，family history，past history，drug-related data，tardive dystonia-related data，treatment-related data and outcome.A 2-28 year follow-up study was conducted on all the patients.Results：TDt was more common in males and 66.67% patients have a history of acute dystonia which may be caused by typical or untypical antipsychotics.The onset of TDt occurred in 1-6 years after drug treatment.TDt could involve any part of a body mostly in cranial，neck region and right-sided torticollis.None of the patients recovered after suspending causative drugs but trying other therapeutic agents.Conclusion：TDt has its own clinical characteristics such as persistent course and existence of symptoms once TDt occurred.

Antipsychotics；Adverse Reaction；Tardive Dystonia；Clinical Characteristics；Follow-up Study

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.001

2011-11-05）

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。E-mail:szx.ywk@163.com