趙興勝 于海霞

2002年全國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示，我國≥60歲人群高血壓的患病率為49%。高血壓的發(fā)病率隨著年齡的增長而增高，隨著我國老齡化社會的到來，老年高血壓患者越來越多。老年高血壓有其固有的特點，老年高血壓的降壓治療已成為臨床醫(yī)師的重要關(guān)注點，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚少，正在積累中。

1 降壓獲益試驗

大量隨機臨床試驗表明，對年齡＞60歲高血壓患者(無論是收縮期/舒張期高血壓或單純收縮期高血壓)，降壓治療均能顯著降低心、腦血管病發(fā)病率和病死率，使這些老年患者獲益。

1.1 SHEP(systolic hypertension in the elderly)研究 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入選了4736例≥60歲的老年高血壓患者，隨機分為治療組(2365例)和對照組(2371例)，平均隨訪4.5年。結(jié)果顯示，治療組與對照組相比，其總死亡率及心肌梗死、左心衰、腦卒中、總心血管事件的發(fā)生率均顯著下降。其中老年收縮期高血壓患者，使用利尿劑和β受體阻滯劑階梯療法長期治療，可減少腦卒中及心血管事件的發(fā)生率［1］。SHEP研究在結(jié)束后平均隨訪14.3年，心血管死亡率在氫氯噻嗪組為19%，安慰劑組為 22%［2］。

1.2 STOP-2(swedish trial in old patients with hypertension-2)［3］采用前瞻、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究設(shè)計，入選年齡在70～84歲的老年高血壓患者1627例，結(jié)論認為用小劑量利尿劑或β受體阻滯劑治療老年高血壓患者與中青年高血壓患者同樣獲益。

1.3 Syst-Eur(systolic hypertension in europe)試驗 入選了4695例老年(≥60歲)高血壓患者，隨機分為對照組和降壓治療組(尼群地平組10～40 mg/d)，如未達標合用依那普利5～20 mg/d或氫氯噻嗪12.5～25 mg/d。結(jié)果顯示，降壓治療組的血壓下降13/2 mmHg，降壓治療組心血管事件的發(fā)生率明顯減少。與對照組相比，降壓治療組患者的腦卒中下降42%(P=0.003)，同時心血管事件、癌癥及出血等不良反應(yīng)沒有明顯增加［4］。

1.4 Syst-China(systolic hypertension in elderly Chinese trial)試驗 入選患者2349例，治療4年，治療組尼群地平10～40 mg/d，必要時加用卡托普利和(或)氫氯噻嗪，降壓治療使老年高血壓患者的死亡率降低55%［5］。國家“十一五”科技支撐項目高血壓綜合防治研究于2007年10月至2008年10月，全國180家醫(yī)院共隨機治療原發(fā)性高血壓患者13542例，年齡50～79歲，伴有≥1項心血管病危險因素的患者被隨機分配到聯(lián)合降壓治療A組或聯(lián)合降壓治療B組(A組用氨氯地平和復(fù)方阿米洛利半片，B組用氨氯地平和替米沙坦)，2009年3月統(tǒng)計的早期結(jié)果分析如下:氨氯地平+阿米洛利和氨氯地平+替米沙坦2組均可明顯降低高血壓患者的血壓水平，改善血壓控制率［6］。另外，STONE(Shanghai trial of nifedipine in the elderly)［7］上海硝苯地平降壓治療臨床試驗也證實控制老年人高血壓可以降低其靶器官損害的危險性。

對于高齡老年患者降壓治療的大型臨床試驗很少，HOT-CHINA(hypertension optimal treatment in Chinese hypertensive patients)研究［8］是在我國進行的大規(guī)模臨床研究，對3050例老年高齡亞組［80～90歲，平均(82.6±2.5)歲］分析顯示，高齡老年高血壓患者降壓效果顯著，達標率高，不良事件的發(fā)生率低，提示以非洛地平緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案對高齡老年患者具有良好的療效、安全性和依從性。HYVET(hypertension in the very elderly trial)研究是一項多國(13個國家)多中心、大規(guī)模前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共入選3845例患者(其中1526例來自中國)，入選患者平均年齡為83.5歲。隨機分為藥物(吲噠帕胺緩釋片1.5 mg/d，必要時加用培哚普利2～4 mg/d)治療組與安慰劑組。原計劃隨訪5年，由于藥物治療組患者顯著獲益而提前終止該項研究。HYVET最終研究結(jié)果顯示:對高齡老年高血壓患者進行降壓干預(yù)可使總死亡率降低21%，腦卒中降低30%，致命的腦卒中率顯著降低39%，致死性和非致死性心力衰竭降低64%，嚴重不良心血管事件發(fā)生率降低34%［9］。

2 降壓目標

PROGRESS(perindoprilprotectiona gainst recurrent stroke study)試驗(平均年齡64歲)及ALLHAT(the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial)試驗［10］(平均年齡67歲)達到的降壓值為＜3 mmHg并降至132 mmHg，發(fā)現(xiàn)其心血管意外發(fā)生率更低。因此，即使是老年人，對于可能的病例，期待能將收縮壓降至130 mmHg左右以改善預(yù)后。HYVET研究的結(jié)果提示，經(jīng)過選擇的＞80歲老年人群將血壓控制在＜150/80 mmHg，可從降壓治療中獲益［9］。進一步降低血壓是否可使患者獲益尚需更多的臨床研究證實。ACC(the American College of Cardiology Foundation)聯(lián)合 AHA(the American Heart Association)近期發(fā)布了2011年《老年高血壓專家共識》，推薦＜70歲的老年人目標與年輕患者相同，血壓＜140/90 mmHg，若合并冠心病、糖尿病、慢性腎臟病，則需控制血壓＜130/80 mmHg;70～79歲的患者平均收縮壓控制在135 mmHg;＜80歲的患者平均收縮壓控制在140 mmHg。同時，各年齡段的患者均須避免出現(xiàn)收縮壓 ＜120 mmHg，舒張壓 ＜65 mmHg的情況。＞80歲患者收縮壓可控制在140～145 mmHg。應(yīng)避免使收縮壓 ＜130 mmHg，舒張壓 ＜ 65 mmHg［11］。《中國高血壓指南2010》把＜150/90 mmHg作為＞65歲老年高血壓患者的血壓控制目標值［12］，《2011 年老年高血壓的診斷與治療中國專家共識》也把＜150/90 mmHg作為老年高血壓患者的血壓控制目標值，若患者能夠耐受可將血壓進一步降低至＜140/90 mmHg。

3 降壓藥物

臨床常用的5類降壓藥物:鈣通道阻滯劑(CCB)、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)及β受體阻滯劑等均可用于老年高血壓的治療。

3.1 利尿劑 SHEP研究及HYVET研究均顯示利尿劑降壓治療獲益。歐洲指南將其推薦用于老年高血壓患者的初始及聯(lián)合治療。

3.2 CCB STONE、Syst-Eur、Syst-China等試驗證明了CCB對以收縮期高血壓為主的患者的有效性。此外，Syst-Eur的輔助分析也提示了CCB(尼群地平)抑制癡呆(特別是Alzheimer型)發(fā)病的效果正在受到矚目，禁忌證也少于其他降壓藥，聯(lián)合用藥范圍也廣。HOTCHINA研究提示以非洛地平緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案，對高齡老年患者具有良好的療效、安全性和依從性［8］。

3.3 β受體阻滯劑 2005年Lancet發(fā)表的一項薈萃分析納入了近20項有關(guān)β受體阻滯劑治療高血壓的研究，發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑在與其他降壓活性藥物比較，使腦卒中危險增加了16%。從而引起了β受體阻滯劑在降壓治療中的地位的爭議，如無禁忌證，仍推薦作為高血壓合并冠心病、慢性心力衰竭老年患者首選藥物。β受體阻滯劑長期大量使用可引起糖脂代謝紊亂。老年人常存在心動過緩、竇房結(jié)功能異常，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證決定是否使用β受體阻滯劑及用量。

3.4 ACEI和ARB SCOPE(the study on cognition and prognosis in the elderly)研究是隨機、雙盲、安慰劑及平行對照試驗，4964例(70～89歲)老年患者隨機分為2組，主要研究收縮壓 160～179 mmHg和(或)舒張壓 90～99 mmHg高血壓患者采用坎地沙坦治療對主要心血管事件和認知功能的影響。結(jié)果顯示，坎地沙坦能明顯降低老年輕度高血壓患者非致命性腦卒中的發(fā)病率，同時維持其認知功能［13］。ANBP2(second Australian national blood pressure study)是一項前瞻性隨機雙盲開放性多中心臨床試驗，納入了6083例年齡在65～84歲，收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞90 mmHg，最近6月沒有發(fā)生心血管事件的研究對象。隨機分成利尿劑氫氯噻嗪組和ACEI依那普利組，隨訪時間的中位數(shù)為4.1年。結(jié)果顯示，依那普利組非致命性心血管事件和心肌梗死發(fā)生率下降更明顯，2組腦卒中發(fā)生率相近。研究的結(jié)論是ACEI對于老年高血壓患者是更好的選擇，ACEI可以減少死亡、心臟病發(fā)作、腦卒中和其他心血管事件發(fā)生率［14］。LIFE(the losartan for endpoint reduction in hypertension study)研究共入選9193例高血壓合并左心室肥厚的患者，平均年齡67歲，隨機接受氯沙坦(4605例)和阿替洛爾(4588例)，平均隨訪5年。研究結(jié)果顯示，主要終點氯沙坦組與阿替洛爾組相比，腦卒中減少25%，心血管死亡率減少11%，而心肌梗死在阿替洛爾組略低于氯沙坦，減少7%。在高危的糖尿病組，結(jié)果更為顯著，氯沙坦組主要終點比阿替洛爾組減少24.5%，總死亡率減少39%。引人注目的是氯沙坦組新發(fā)生的糖尿病減少25%，提示ARB可能對高血壓患者糖尿病的一級預(yù)防有益，在新型與傳統(tǒng)抗高血壓的療效對比方面，首次顯示ARB氯沙坦優(yōu)于β受體阻滯劑阿替洛爾［15］。

4 聯(lián)合降壓

聯(lián)合降壓治療有利于改善血壓控制率，老年高血壓聯(lián)合治療主要以CCB加ACEI或利尿劑加ACEI組合最多。ACCOMPLISH(avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension)研究入選老年收縮期高血壓患者，起始治療隨機用利尿劑加ACEI或CCB加ACEI。結(jié)果CCB加ACEI組比利尿劑加ACEI組主要終點事件降低20%［16］。CHIEF研究早期結(jié)果分析如下:氨氯地平+阿米洛利組和氨氯地平+替米沙坦組均可明顯降低高血壓患者的血壓水平，改善血壓控制率。也說明聯(lián)合降壓治療有利于改善血壓控制率。

對于高齡老年高血壓患者的大型臨床研究很少，隨著社會的老齡化及醫(yī)療水平的提高，高齡老年高血壓患者越來越多，在降壓目標及合理應(yīng)用降壓藥方面有待進一步研究。

［1］SHEP Cooperative Research Group.Prevention of stroke by antihyperten-sive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension.Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP)［J］.JAMA，1991，265(24):3255-3264.

［2］Kostis JB，Wison AC，Ereudenberger RS，et al.Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes［J］.Am J Cardiol，2005，95(1):29-35.

［3］Lindholm LH，Hansson L，Ekbom T，et al.Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients:results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2.STOP Hypertension-2 Study Group ［J］.J Hypertens，2000，18(11):1671-1675.

［4］Staessen JA，F(xiàn)agand R，Thijs L，et al.Randomised double blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension，the Systolic Hypertension in Europe(Syst-Eur)Trial Investigations ［J］.Lancet，1997，350(9080):757-764.

［5］Liu LS，Wang JG，Gong LS，et al.Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension:Systolic Hypertension in China(Syst-China)collaborative Group ［J］.J Hypertens，1998，16(12):1823-1829.

［6］王文.CHIEF研究的早期結(jié)果的啟示［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2010，39(1):4-6.

［7］Gong LS，Zhang WH，Zhu YJ，et al.Shanghai trial of nifedipine in the elderly(STONE)［J］.J Hypertension，1996，14(10):1237-1245.

［8］劉力生，張維忠，郝建生，等.非洛地平緩釋片在高血壓治療中的達標率和安全性研究［J］.中華心血管病雜志，2004，32(4):291-294.

［9］Beckett NS，Peters R，F(xiàn)letcher AE，et al.Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older［J］.N Engl J Med，2008，358(18):1887-1898.

［10］ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in moderately hypercholesterolemic，hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care:The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT-LLT)［J］.JAMA，2002，288(23):2998-3007.

［11］Aronow WS，F(xiàn)leq JL，Pepine CJ，et al.ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly:a report of the American College ofCardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents［J］.Circulation，2011，123(21):2434-2506.

［12］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓指南2010［J］.中華心血管病雜志，2011，39(7):579-616.

［13］Lithell H，Hansson L，Skooq I，et al.The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly(SCOPE):principal results of a randomized doubleblind intervention trial［J］.J Hypertens，2003，21(5):875-886.

［14］Wing LM，Reid CM，Ryan P，et al.A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly［J］.N Engl J Med，2003，348(7):583-592.

［15］Dahl?f B，Devereux RB，Kjeldsen SE，et al.Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study(LIFE):a randomised trial against atenolol［J］.Lancet，2002，359(9311):995-1003.

［16］Jamerson KA，ACCOMPLISH group.The first hypertension trial comparing the effects of two fixed-dose combination therapy regimens on cardiovascular events:Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension(ACCOMPLISH)［J］.J Clin Hypertens，2003，5(4 Suppl 3):29-35.