江蘇省人民醫(yī)院（210029）王彪 殷志楊

姜黃素(Curcumin)是從姜科植物根莖中提取的酚性物質[1]，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、降血脂等[2][3]廣泛藥理作用，其中，抗腫瘤活性成為國內外研究之熱點[4]。然而，姜黃素水溶性差，在機體內難以吸收、易代謝（口服生物利用度低，大部分以原形排出體外），對光敏感、易降解[5]，從而限制了其臨床應用。近年來，對姜黃素的研究日趨活躍，作為有著良好應用前景的難溶性藥物，通過劑型的開發(fā)研究提高其生物利用度、延長作用時間，已成為當今藥劑工作者研究的熱門課題。本文將圍繞姜黃素的溶解性及體內行為的改善，對其劑型的研究概況進行綜述。

1 固體分散體

固體分散體是指藥物以分子、微晶或超細粒子狀態(tài)分散于高分子載體中形成的以固體形式存在的分散系統(tǒng)，是提高難溶性藥物的溶出度和口服生物利用度的最常用方法之一。韓剛等[6]針對姜黃素水溶性差、體內不易吸收、生物利用度低的問題，以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇為載體將其制備成固體分散體。以姜黃素普通片劑為參照，研究了固體分散體在大鼠體內的藥動學過程，結果發(fā)現(xiàn)AUC顯著增大，姜黃素-PVP固體分散體相對生物生物利用度為690%。韓剛等[7]以聚乙二醇6000(PEG)為基質制備姜黃素固體分散體（滴丸），與以淀粉為基質的姜黃素片相比較，研究基質對姜黃素在大鼠體內的藥動學過程的影響。結果表明，在大鼠體內藥動學過程符合單室模型，固體分散體與姜黃素片相比，Cmax、AUC顯著增大，相對生物利用度為1046%?？梢?，姜黃素固體分散體能顯著提高姜黃素在大鼠體內的生物利用度。黃秀旺等[8]以姜黃素混懸液為對照，研究姜黃素-聚維酮固體分散體灌胃給藥后在小鼠體內的藥代動力學，結果顯示，固體分散體在小鼠體內的藥代動力學符合二室開放模型，AUC為89.6mg·L-1·min-1，CL為1.99L·min-1；姜黃素固體分散體在胃腸道的吸收率是姜黃素混懸液的6.75倍。

2 環(huán)糊精包合物

環(huán)糊精是水溶性較好的新型輔料，可將姜黃素包于其內，增加其溶解度和生物利用度。采用飽和水溶液法，制備出水溶性姜黃素-β-環(huán)糊精包合物，結果表明包合物在水中的溶解度明顯大于姜黃素單體，而且熒光強度明顯增強[9]。高振坤等[10]選用性能優(yōu)良的羥丙基-β-環(huán)糊精作為增溶材料，采用冷凍干燥法制備了姜黃素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，可以降低制劑的刺激性，同時姜黃素的水溶性及穩(wěn)定性提高，具有很好的臨床應用前景。劉彥生等[11]采用甲基化-β-環(huán)糊精包合技術，研制姜黃素甲基化-β-環(huán)糊精包合物，以提高姜黃素水溶性，為姜黃素新藥開發(fā)和臨床應用研究提供實驗依據。

3 脂質體

脂質體是將藥物包封于類脂雙分子層形成的超微型球狀載體制劑，可使脂溶性藥物易分散于水中，其作為藥物載體，具有延長藥物作用時間、提高治療指數(shù)、減少服藥劑量和降低毒性的作用。將姜黃素制成脂質體，可以明顯改善其水溶性、增強靶向性，更好地發(fā)揮姜黃素的抗癌作用，提高生物利用度。

4 微乳

吳雪梅等[12]將姜黃素制成自微乳化給藥系統(tǒng)，并以姜黃素混懸液為對照，采用小鼠研究其體內藥物動力學過程，結果發(fā)現(xiàn)，混懸液組給藥30min后血藥濃度低于檢測限，而微乳組給藥后4h仍能檢測到原形藥物，說明微乳給藥后明顯提高了藥物的吸收量和藥物體內的存留時間。此外，微乳的藥動學過程與姜黃素混懸液相比發(fā)生了較大的變化，其消除速度常數(shù)變小，體內半衰期延長8倍左右，表明姜黃素微乳制劑消除較慢，達到一定的緩釋效果。

5 膠束

膠束作為藥物載體，可顯著增加藥物的溶解度。張瓊等[13]研究了姜黃素在膽酸鹽、磷脂、脂肪酸和單甘油酸脂組成的不同膠束系統(tǒng)中的溶解情況，結果表明：只有當膽酸鹽濃度超過5mmol/L，即大于其臨界膠束濃度(CMC)時，姜黃素的溶解度才有明顯的增加，為研究姜黃素在體內的溶解特性和其口服生物利用度奠定基礎。雷伯開等[14]采用N-辛基-O-磺酸殼聚糖(NOSC)制備姜黃素膠束，考察其提高姜黃素的溶解度、穩(wěn)定性以及口服生物利用度的作用。結果發(fā)現(xiàn)，姜黃素NOSC膠束顯著提高了藥物水中溶解度和穩(wěn)定性，大鼠口服給藥后，姜黃素膠束與混懸液相比，口服生物利用度顯著提高。

6 納米粒

隨著納米技術在醫(yī)藥領域的發(fā)展，納米粒作為藥物載體改變物質作用特性的研究獲得了一定進展，其中聚合物納米粒載藥體系日益受到關注。固體脂質納米粒是近年來正在發(fā)展的一種新型給藥系統(tǒng)，它作為藥物載體綜合了含藥微乳和脂質體的優(yōu)點，可以提高藥物的生物利用度、生物相容性、可控制藥物釋放及良好的靶向性。張華等[15]采用溶劑蒸發(fā)技術制備姜黃素白蛋白納米混懸劑，姜黃素以納米粒形式存在，由于納米粒的高度分散性和巨大的表面積，且沒有聚合物骨架的阻滯，提高了姜黃素的溶出速率，更有望提高其生物利用度。

7 微球、微囊

采用乳化技術、利用聚合物包覆藥物制備成可注射或口服的微球、微囊等來提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度、控制和延緩藥物的代謝時間是近年來發(fā)展的新方法[16]。曾曉會等采用微囊化技術，將姜黃素制成口服微囊制劑，前期工作已表明微囊工藝增強了姜黃素的穩(wěn)定性，促進了其在體液中的溶出，大鼠藥動學實驗表明在大鼠體內的藥代動力學呈非線性過程，可能存在腸肝循環(huán)現(xiàn)象。

8 前體藥物

前體藥物制劑系指將母體藥物導入載體基團形成一種新的化合物，這種化合物經過生物轉化釋放出母體藥物而呈現(xiàn)療效。作為一種制劑新技術，它可改善藥物吸收，增加藥物的溶解度、穩(wěn)定性，具有靶向性和緩釋的作用等。蔣福升等合成聚乙二醇負載的、生物可降解的姜黃素前藥，以解決姜黃素水溶性等問題，并增強療效，實驗結果表明，該前藥水溶性好，并且能夠緩慢釋放起到抗腫瘤效果，表現(xiàn)出較好的應用開發(fā)前景。

9 結語與展望

姜黃素是一種天然來源的藥物，鑒于其廣泛的藥理作用，對其制劑學的研究已越來越廣泛。其中，改善姜黃素的溶解度及其生物利用度對于改善其在體內的吸收有著重要意義。