江蘇省人民醫(yī)院（210029）王彪 殷志楊

姜黃素(Curcumin)是從姜科植物根莖中提取的酚性物質(zhì)[1]，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、降血脂等[2][3]廣泛藥理作用，其中，抗腫瘤活性成為國內(nèi)外研究之熱點[4]。然而，姜黃素水溶性差，在機體內(nèi)難以吸收、易代謝（口服生物利用度低，大部分以原形排出體外），對光敏感、易降解[5]，從而限制了其臨床應(yīng)用。近年來，對姜黃素的研究日趨活躍，作為有著良好應(yīng)用前景的難溶性藥物，通過劑型的開發(fā)研究提高其生物利用度、延長作用時間，已成為當今藥劑工作者研究的熱門課題。本文將圍繞姜黃素的溶解性及體內(nèi)行為的改善，對其劑型的研究概況進行綜述。

1 固體分散體

固體分散體是指藥物以分子、微晶或超細粒子狀態(tài)分散于高分子載體中形成的以固體形式存在的分散系統(tǒng)，是提高難溶性藥物的溶出度和口服生物利用度的最常用方法之一。韓剛等[6]針對姜黃素水溶性差、體內(nèi)不易吸收、生物利用度低的問題，以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇為載體將其制備成固體分散體。以姜黃素普通片劑為參照，研究了固體分散體在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AUC顯著增大，姜黃素-PVP固體分散體相對生物生物利用度為690%。韓剛等[7]以聚乙二醇6000(PEG)為基質(zhì)制備姜黃素固體分散體（滴丸），與以淀粉為基質(zhì)的姜黃素片相比較，研究基質(zhì)對姜黃素在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程的影響。結(jié)果表明，在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)過程符合單室模型，固體分散體與姜黃素片相比，Cmax、AUC顯著增大，相對生物利用度為1046%。可見，姜黃素固體分散體能顯著提高姜黃素在大鼠體內(nèi)的生物利用度。黃秀旺等[8]以姜黃素混懸液為對照，研究姜黃素-聚維酮固體分散體灌胃給藥后在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)，結(jié)果顯示，固體分散體在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)符合二室開放模型，AUC為89.6mg·L-1·min-1，CL為1.99L·min-1；姜黃素固體分散體在胃腸道的吸收率是姜黃素混懸液的6.75倍。

2 環(huán)糊精包合物

環(huán)糊精是水溶性較好的新型輔料，可將姜黃素包于其內(nèi)，增加其溶解度和生物利用度。采用飽和水溶液法，制備出水溶性姜黃素-β-環(huán)糊精包合物，結(jié)果表明包合物在水中的溶解度明顯大于姜黃素單體，而且熒光強度明顯增強[9]。高振坤等[10]選用性能優(yōu)良的羥丙基-β-環(huán)糊精作為增溶材料，采用冷凍干燥法制備了姜黃素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，可以降低制劑的刺激性，同時姜黃素的水溶性及穩(wěn)定性提高，具有很好的臨床應(yīng)用前景。劉彥生等[11]采用甲基化-β-環(huán)糊精包合技術(shù)，研制姜黃素甲基化-β-環(huán)糊精包合物，以提高姜黃素水溶性，為姜黃素新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用研究提供實驗依據(jù)。

3 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂雙分子層形成的超微型球狀載體制劑，可使脂溶性藥物易分散于水中，其作為藥物載體，具有延長藥物作用時間、提高治療指數(shù)、減少服藥劑量和降低毒性的作用。將姜黃素制成脂質(zhì)體，可以明顯改善其水溶性、增強靶向性，更好地發(fā)揮姜黃素的抗癌作用，提高生物利用度。

4 微乳

吳雪梅等[12]將姜黃素制成自微乳化給藥系統(tǒng)，并以姜黃素混懸液為對照，采用小鼠研究其體內(nèi)藥物動力學(xué)過程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，混懸液組給藥30min后血藥濃度低于檢測限，而微乳組給藥后4h仍能檢測到原形藥物，說明微乳給藥后明顯提高了藥物的吸收量和藥物體內(nèi)的存留時間。此外，微乳的藥動學(xué)過程與姜黃素混懸液相比發(fā)生了較大的變化，其消除速度常數(shù)變小，體內(nèi)半衰期延長8倍左右，表明姜黃素微乳制劑消除較慢，達到一定的緩釋效果。

5 膠束

膠束作為藥物載體，可顯著增加藥物的溶解度。張瓊等[13]研究了姜黃素在膽酸鹽、磷脂、脂肪酸和單甘油酸脂組成的不同膠束系統(tǒng)中的溶解情況，結(jié)果表明：只有當膽酸鹽濃度超過5mmol/L，即大于其臨界膠束濃度(CMC)時，姜黃素的溶解度才有明顯的增加，為研究姜黃素在體內(nèi)的溶解特性和其口服生物利用度奠定基礎(chǔ)。雷伯開等[14]采用N-辛基-O-磺酸殼聚糖(NOSC)制備姜黃素膠束，考察其提高姜黃素的溶解度、穩(wěn)定性以及口服生物利用度的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素NOSC膠束顯著提高了藥物水中溶解度和穩(wěn)定性，大鼠口服給藥后，姜黃素膠束與混懸液相比，口服生物利用度顯著提高。

6 納米粒

隨著納米技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，納米粒作為藥物載體改變物質(zhì)作用特性的研究獲得了一定進展，其中聚合物納米粒載藥體系日益受到關(guān)注。固體脂質(zhì)納米粒是近年來正在發(fā)展的一種新型給藥系統(tǒng)，它作為藥物載體綜合了含藥微乳和脂質(zhì)體的優(yōu)點，可以提高藥物的生物利用度、生物相容性、可控制藥物釋放及良好的靶向性。張華等[15]采用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備姜黃素白蛋白納米混懸劑，姜黃素以納米粒形式存在，由于納米粒的高度分散性和巨大的表面積，且沒有聚合物骨架的阻滯，提高了姜黃素的溶出速率，更有望提高其生物利用度。

7 微球、微囊

采用乳化技術(shù)、利用聚合物包覆藥物制備成可注射或口服的微球、微囊等來提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度、控制和延緩藥物的代謝時間是近年來發(fā)展的新方法[16]。曾曉會等采用微囊化技術(shù)，將姜黃素制成口服微囊制劑，前期工作已表明微囊工藝增強了姜黃素的穩(wěn)定性，促進了其在體液中的溶出，大鼠藥動學(xué)實驗表明在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)呈非線性過程，可能存在腸肝循環(huán)現(xiàn)象。

8 前體藥物

前體藥物制劑系指將母體藥物導(dǎo)入載體基團形成一種新的化合物，這種化合物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化釋放出母體藥物而呈現(xiàn)療效。作為一種制劑新技術(shù)，它可改善藥物吸收，增加藥物的溶解度、穩(wěn)定性，具有靶向性和緩釋的作用等。蔣福升等合成聚乙二醇負載的、生物可降解的姜黃素前藥，以解決姜黃素水溶性等問題，并增強療效，實驗結(jié)果表明，該前藥水溶性好，并且能夠緩慢釋放起到抗腫瘤效果，表現(xiàn)出較好的應(yīng)用開發(fā)前景。

9 結(jié)語與展望

姜黃素是一種天然來源的藥物，鑒于其廣泛的藥理作用，對其制劑學(xué)的研究已越來越廣泛。其中，改善姜黃素的溶解度及其生物利用度對于改善其在體內(nèi)的吸收有著重要意義。