劉慶華 林殿杰

呼吸機相關肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)仍然是ICU內(nèi)最為常見的院內(nèi)感染，其發(fā)生率約為10% ～30%。老年人具有吞咽與聲門動作不協(xié)調(diào)、喉部反射減弱黏膜萎縮、纖毛運動減弱、咳嗽反射差、肺功能減退等基本病理生理改變，免疫功能較低，是VAP最為易感人群，發(fā)生率更高，在＞30%[1]。VAP 明顯延長患者的住院日和機械通氣時間，增加醫(yī)療負擔，直接影響患者預后，死亡率波動于20% ～50%，甚可高達 70%[2]。中國人口老齡化正在加速發(fā)展，密切關注老年人VAP的診治問題已經(jīng)提到了議事日程。本文就老年人VAP的診治進展問題做一簡要陳述。

1 診斷

大家較為公認的VAP概念是指有創(chuàng)機械通氣患者，機械通氣48 h后或者停用機械通氣，拔出人工氣道導管48 h內(nèi)發(fā)生的新的肺實質(zhì)感染。VAP的診斷手段很多，但長久以來，其診斷標準一直存在很大爭議。診斷標準的不確定性也是關于VAP相關研究中發(fā)病率和死亡率差異較大的重要原因之一。目前常用的診斷方法和標準如下。

1.1 臨床診斷 老年VAP臨床診斷同樣依賴于患者的臨床表現(xiàn)、影像學以及血常規(guī)化驗等。由于老年人自身的病理生理特點，并發(fā)VAP時，其臨床表現(xiàn)往往并不典型，缺乏發(fā)熱、寒戰(zhàn)等感染毒血癥狀，可能僅僅表現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)的改變，食欲降低、呼吸較促或者意識障礙等，肺部體征往往并不明顯。同時，老年人合并癥、并發(fā)癥較多，侵襲性技術使用受限;粒細胞減少、脫水等因素的存在也將使肺部浸潤影像學出現(xiàn)延遲或者肺部炎癥的吸收延遲，老年人VAP臨床診斷的敏感性和特異性較青壯年群體會明顯降低。

傳統(tǒng)的VAP臨床疑診標準[3]:新出現(xiàn)的或進展性的胸部X線浸潤，且有下列≥3個指標存在:直腸溫度 ＞38.0℃ 或 ＜35.5℃;血WBC＞10×109/L和(或)核左移或＜3×109/L;氣管吸出物革蘭染色每高倍鏡視野下 ＞10個 WBC;氣管吸出物培養(yǎng)陽性。VAP確診標準:對臨床疑診病人可以進行PSB和(或)BAL和(或)經(jīng)人工氣道無菌采樣標本和(或)血培養(yǎng)/胸水培養(yǎng)檢查，如具有下列指標之一，則VAP確診。支氣管肺泡灌洗液(BAL)培養(yǎng)陽性(≥104cfu/L);保護毛刷(PSB)培養(yǎng)陽性(≥103cfu/L);血培養(yǎng)陽性并無其他原因可以解釋;胸水培養(yǎng)陽性。由于上述VAP臨床特征并沒有特異性，肺部非感染性疾病同樣可以出現(xiàn)類似肺部感染的X線浸潤影，因此，臨床診斷VAP的特異性和敏感性均較低，分別為69%和75%。目前我國尚沒有制定VAP的診斷標準。

Pugin 等[4]綜合體溫、白細胞計數(shù)、氣管內(nèi)吸出物量和性狀、氧和狀況、胸部X線以及氣管內(nèi)吸出物培養(yǎng)結果，提出了臨床肺部感染評分(clinical pulmonary infection scor，CPIS)概念，最高評分為12分，并制定了VAP診斷標準，已經(jīng)成為臨床上常用的VAP診斷手段之一。CPIS＞6分診斷VAP的敏感性和特異性分別為93% 和100%。系統(tǒng)綜述分析顯示[2]，CPIS 與 VAP病理診斷相比，其診斷的敏感性和特異性分別在72%～75%與42%～85%之間，與 BAL定量培養(yǎng)比較，其VAP診斷的敏感性和特異性分別為30%和80%。CPIS臨床使用相對簡單易行，在臨床和當前關于VAP的科學研究中被較為廣泛應用。但是CPIS仍然需要觀察記錄較多的臨床指標，仍迫切需要進行以病理診斷為金標準的臨床研究，以期發(fā)現(xiàn)敏感性和特異性更強的床旁判斷VAP指標。

鑒于上述老年VAP臨床診斷的困惑，機械通氣老年患者需要更加提高警惕，加強床旁觀察，盡可能早發(fā)現(xiàn)VAP的發(fā)生，并及時給與充分恰當?shù)闹委?，有望改善患者預后。

1.2 實驗室診斷

1.2.1 病原學診斷:由于老年人發(fā)生VAP時臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)不典型或者延遲出現(xiàn)，同時，老年人口腔衛(wèi)生、咳嗽反射功能等相對較差，口咽部較青壯年有更為大量的菌群定植，更易發(fā)生口咽部定植菌群的微量反流誤吸和肺部感染，其病原微生物學診斷和獲取，對于明確VAP的發(fā)生和治療方案的制定顯得尤為重要。標本的采集應盡可能在使用或者更換新的抗生素之前進行，臨床上獲取病原學診斷的方法很多，包括侵襲性采樣技術和非侵襲性采樣技術。老年人一般基礎狀況相對較差，在某些情況下，侵襲采樣技術使用可能受限，但仍應盡可能積極慎重進行。

支氣管鏡采樣標本對老年VAP診斷的價值較大，BAL或者PSB可以獲得遠端下呼吸道感染微生物，并盡可能減少上呼吸道分泌物或者定植菌的污染。BAL較PSB更易發(fā)生氣管支氣管定植菌污染，對VAP致病菌的診斷特異性較PSB為低。病原微生物定量培養(yǎng)有助于致病菌和定植菌的鑒別。氣管鏡獲取的病原微生物和VAP致病菌的相關性良好，BAL細菌定量培養(yǎng)≥104cfu/L，與感染肺組織培養(yǎng)的一致率達100%。

老年人進行支氣管鏡檢查風險相對較大，最近一項研究顯示[5]，不通過支氣管鏡盲視下進行BAL，對VAP的病原學診斷亦有較好的價值，且操作相對簡單，獲取樣本風險降低。經(jīng)支氣管鏡BAL和不通過支氣管鏡盲視下BAL對VAP致病菌診斷方面有較好的相關性。經(jīng)支氣管鏡BAL對VAP診斷的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為77.8% (CI:51.9～92.6)，71.8%(CI:24.1～94)，87.3% (CI:60.4～97.8)和55.5%(CI:17.4～82.6)，對于非支氣管鏡BAL診斷 VAP的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值則分別為83.3%(CI:57.7～95.6)，71.43%(CI:24.1 ～94)，88.2%(CI:62.3～97.4)和62.5%(CI:20.2～88.2)，而氣管內(nèi)吸出物培養(yǎng)與BAL(經(jīng)支氣管鏡或者非氣管鏡檢查)培養(yǎng)的一致率相對較低。另外一項大型多中心研究[6]，結果同樣表明了參照經(jīng)支氣管鏡或者非支氣管鏡下盲視下BAL培養(yǎng)結果進行VAP治療，二者間患者預后并無差別。盲視下BAL獲取病原學診斷，風險較小，操作簡單，理論上對老年VAP有較好的臨床應用價值，值得進一步探討。

VAP患者血培養(yǎng)陽性率在8%～20%，敏感性 ＜26%。 ＞60%血培養(yǎng)陽性患者，病原體源于肺外，而且亦有一部分沒有發(fā)生VAP的患者出現(xiàn)血培養(yǎng)陽性[2]。因此，血培養(yǎng)對老年VAP的診斷價值非常有限。

常規(guī)細菌培養(yǎng)結果需要等待2～3 d時間，對標本涂片進行炎性細胞計數(shù)和革蘭染色，可以縮短病原體診斷時間，有助于老年VAP的早期診斷。涂片中炎性細胞＞2%對于VAP診斷的敏感性和特異性均＞70%，先期抗生素使用和銅綠假單胞感染，會影響VAP患者標本涂片中炎性細胞數(shù)量，使得VAP診斷敏感性降低。革蘭染色對于VAP革蘭陽性菌感染的診斷價值高于革蘭陰性菌，有助于指導抗生素使用，同樣亦受先期抗生素應用和致病微生物影響[5]。

1.2.2 感染生物標記物診斷:近年來VAP生物標記物研究較多，由于其無創(chuàng)性，操作風險低，適合應用于老年 VAP診斷。C反應蛋白(CRP)，降鈣素原(PCT)和可溶性觸發(fā)受體(sTREM)是目前研究較多、被認為較有應用前景的生物標記物，而彈性纖維(elastin fiber，E)和內(nèi)毒素濃度測定對VAP診斷價值較為有限。目前關于這方面的研究仍存在一定爭議，尚需進行更深入的探討，以提高VAP診斷的準確性。

2 治療

老年VAP治療原則上重視綜合治療和針對感染病原體的目標治療，密切觀察，減少耐藥。

2.1 抗生素治療 老年VAP治療仍然遵循指南推薦的院內(nèi)感染的治療原則，早期、及時、足量的廣譜抗菌治療是關鍵，不正確的抗菌治療會明顯延長患者的住院時間，影響預后。但針對這一特殊群體，又有其自身特點。老年人發(fā)生VAP時病情多較嚴重，多宜采用“重錘猛擊”降階梯治療策略，抗生素治療宜早，早期(＜4 h)合理的抗感染治療可以降低病死率?？股乇M可能優(yōu)先選擇殺菌劑，調(diào)整合適的治療劑量，盡快進行相關檢查以盡可能早地獲得VAP感染病原體，繼之給予目標治療，減少藥物不良反應和細菌耐藥發(fā)生。

在病原體未獲得之前進行合理的經(jīng)驗性抗感染治療非常重要。多數(shù)情況下老年VAP非單一病原體感染，以革蘭陰性菌為主，容易合并厭氧菌感染。VAP病原體與發(fā)生時間有關，隨著機械通氣時間延長，革蘭陰性菌感染比例增加，耐藥菌發(fā)生率也相應增加。是否具有耐多藥菌(MDR)感染危險因素是經(jīng)驗性抗生素選擇必須要考慮的問題，對于早發(fā)性VAP(機械通氣時間≤5 d發(fā)生的VAP)或者不合并MDR危險因素患者，可以考慮3代或4代頭孢菌素、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星)或者厄他培南等，氟喹諾酮類藥物劑量要適當，謹防發(fā)生不良反應。對于晚發(fā)性VAP(機械通氣時間 ＞5d)或存在MDR危險因素的老年VAP患者，需要考慮選擇抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類抗生素(如頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南或哌拉西林/他唑巴坦等)聯(lián)合具有抗假單胞菌的氟喹諾酮類藥物(如環(huán)丙沙星和左氧氟沙星等)，如果合并MRSA感染危險因素，同時需要考慮給予利奈唑胺或者糖肽類藥物。由于老年VAP感染病原體較為復雜，應盡快取得病原學的精確診斷，經(jīng)驗性抗感染治療48～72 h后必須進行臨床療效評價，參照臨床治療反應和細菌學檢查結果，進一步調(diào)整治療方案[7-8]。

值得一提的是，老年人各組織器官呈退行性改變，對藥物耐受性相對較差，肝腎功能降低，藥物代謝和清除減慢，尤其腎功能隨年齡增加進行性衰退，臨床上使用抗生素時要密切監(jiān)測腎功能，尤其腎毒性較大藥物如氨基糖苷類、糖肽類等，必要時需要監(jiān)測血藥濃度，依據(jù)腎功能狀況或腎小球濾過率調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間等。另外，老年人合并癥較多，諸如糖尿病、心功能不全、慢性胃炎等，一部分降糖藥、制酸劑、利尿劑等可能影響抗生素代謝，甚至增加毒副作用，在抗感染治療過程中需要注意藥物之間的相互影響。

關于VAP抗生素療程問題，當前的研究較多。大家較為認可的意見[9]，對不存在銅綠假單胞菌感染大多數(shù)患者，常規(guī)5～8 d療程患者就會顯示很好療效，研究認為，延長抗生素治療時間，并不能帶來更多的臨床受益，反而增加細菌耐藥發(fā)生。對于存在非發(fā)酵革蘭陰性菌感染者，需要適當延長至14 d，過早停藥會導致肺部感染復發(fā)機會增加。對于老年VAP，由于患者機體免疫基礎相對較差，療程可以酌情延長。

然而遺憾的是，最近一項評價41項試驗研究7000例患者不同VAP治療方案的meta分析顯示[10]，任何一種抗生素治療策略都未能夠降低VAP病死率，亦未見到抗生素聯(lián)合治療方案優(yōu)于單一用藥的研究證據(jù)，任何一種抗生素治療策略都面臨著37%的失敗率。

當患者對治療無反應時，需要考慮以下幾種情況:診斷不正確;抗菌藥物選擇不恰當;或者存在其他合并癥或并發(fā)癥，沒有給予相應治療。

2.2 非抗生素治療 老年VAP要重視非抗生素治療，包括免疫調(diào)節(jié)治療、對癥支持治療等，補充血容量、維持水、電解質(zhì)酸堿平衡，給予充分的高熱量、高蛋白、高維生素飲食、酌情給予靜脈滴注白蛋白、血漿、氨基酸或高營養(yǎng)液等。

老年人機體固有免疫功能降低，氣管插管機械通氣對氣道黏膜免疫屏障的直接損傷，暫時性加重了患者免疫功能的降低，機體固有免疫低下較這種暫時性免疫功能降低在VAP發(fā)病中更有意義，危重患者更易發(fā)生VAP也支持這一觀點。改善患者老年VAP機體固有免疫功能狀態(tài)，有助于VAP康復。有資料證實，伴有HLA-DR低表達機械通氣患者吸入 γ-干擾素可以降低VAP發(fā)病率，吸入和靜脈給予γ-干擾素可以有效地增加HLA-DR的表達，利于清除膿毒血癥[11]。粒細胞集落刺激因子和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子已經(jīng)被用來逆轉(zhuǎn)免疫反應受損，同樣有利于感染臨床控制，有人利用克拉霉素的免疫調(diào)節(jié)作用進行VAP治療的研究觀察，結果也發(fā)現(xiàn)克拉霉素可以促進VAP康復，減少機械通氣時間[12]。

2.3 合并癥、并發(fā)癥和基礎疾病治療 老年VAP治療全程中，需要同時治療患者合并癥、并發(fā)癥以及基礎疾病，盡可能避免和解決VAP發(fā)生相關危險因素，促進疾病康復。

3 小結

老年人VAP臨床診斷和治療限制性因素較多，診斷策略制定應盡可能降低并發(fā)癥和診療操作風險，提高診斷的正確性和早期性。臨床診斷指標不夠敏感，特異性不強，臨床上需要嚴密觀察，提高警惕。病原學診斷尤其重要，有助于治療方案制定，影響患者預后。治療方面，強調(diào)針對病原體的靶向治療和綜合治療，包括抗生素和非抗生素治療以及合并癥、并發(fā)癥、基礎疾病的聯(lián)合治療等，密切觀察各臟器功能，注意藥物之間的相互影響，減少藥物不良反應的發(fā)生，改善老年VAP預后。

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