黃瑞峰，丁 明

缺血的組織或器官恢復(fù)血供后出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥稱為缺血再灌注（IR）損傷，包括兩方面的內(nèi)容：①原發(fā)病變損傷的擴(kuò)大；②原發(fā)病變遠(yuǎn)處的器官和組織發(fā)生繼發(fā)性的損傷。臨床上缺血再灌注損傷與斷肢再植的成功率密切相關(guān)。如何保存離斷肢體并延長再植的時限，更好地恢復(fù)再植后的肢體功能，仍是臨床上有待解決的問題。斷肢缺血損傷和再植后再灌注損傷是一個連續(xù)的過程，但缺血損傷和再灌注損傷本質(zhì)上是兩個不同的過程，研究斷肢保護(hù)是再植的基礎(chǔ)，研究再灌注損傷是斷肢保護(hù)的延續(xù)，兩者不可分離。近年來對肢體缺血再灌注損傷的機(jī)制研究取得了很大成就，同時對其防治的研究也有了長足進(jìn)步?，F(xiàn)綜述如下。

1 肢體缺血再灌注損傷發(fā)生的機(jī)制

Pack等[1]強(qiáng)調(diào)，缺血再灌注損傷發(fā)生的最根本的機(jī)制是氧自由基的大量產(chǎn)生和離子泵功能障礙造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載以及隨之而來的微血管功能障礙。IR時，Ca2+大量內(nèi)流，激活鈣依賴磷脂酶，降解生物膜磷脂，導(dǎo)致膜損害，脂質(zhì)過氧化以及破壞細(xì)胞骨架并引發(fā)中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear neutrophil，PMN）的激活和浸潤，通過呼吸爆發(fā)釋放大量的氧自由基（與鈣離子激活鈣依賴蛋白酶，催化黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌嶺氧化酶有關(guān)）、蛋白水解酶及炎癥介質(zhì)引發(fā)或加重細(xì)胞損傷。大量自由基的存在可氧化生物膜上的不飽和脂肪酸，使得膜流動性下降并且通透性增加，造成細(xì)胞水腫；攻擊生物大分子物質(zhì)，造成多種酶和核酸功能異常；對血小板和粒細(xì)胞有趨化作用，造成微循環(huán)障礙；損壞細(xì)胞器的膜結(jié)構(gòu)（如溶酶體、線粒體等）；損傷DNA和線粒體，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。在這些因素綜合作用下，在微血管內(nèi)PMN和內(nèi)皮細(xì)胞相互粘附的作用明顯增加，其結(jié)果是造成微血管功能障礙并滅活一氧化氮（NO）。研究發(fā)現(xiàn)核因kB（NF-κB）可高效誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子 （如 TNF-a 和 IL-2、I）、IL-6、IL-8） 和黏附分子（如 ICAM-1、ECAM-1和 VCAM-1） 及趨化因子 （如 C3、COX-2）等的基因表達(dá)。NF-κB作為炎癥調(diào)控的樞紐和關(guān)鍵，適當(dāng)干預(yù)其活化具有一定的臨床應(yīng)用價值[2，3]。

2 肢體缺血再灌注損傷時骨骼肌細(xì)胞凋亡的基礎(chǔ)

細(xì)胞死亡形式包括多種，已知的有壞死、凋亡和有絲分裂細(xì)胞死亡（指經(jīng)過有絲分裂的死亡方式，與細(xì)胞分裂過程中受阻有關(guān)）。細(xì)胞凋亡是由基因調(diào)控的，是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的變化、維持正常生長發(fā)育生理功能的自主性死亡，是清除無功能甚至有害細(xì)胞所必須的。細(xì)胞凋亡過程是以DNA片段分化裂解為特征的耗能過程，有賴于mRNA和蛋白質(zhì)的新合成。在肢體缺血再灌注損傷發(fā)生時，細(xì)胞不至于發(fā)生壞死但又恢復(fù)無望，于是選擇了凋亡。缺血再灌注損傷引起的細(xì)胞凋亡與氧自由基大量產(chǎn)生、鈣超載、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道（mPTP）開放、NO的減少和鉀通道阻滯有關(guān)[4]。哺乳動物細(xì)胞凋亡途徑有二，內(nèi)源性通路即線粒體途徑和外源性通路即通過激活細(xì)胞膜FAS受體途徑。細(xì)胞凋亡的線粒體通路被Bcl-2蛋白家族類所調(diào)控[5]。Bcl-2蛋白家族類中的凋亡前蛋白導(dǎo)致線粒體外膜透化釋放一些細(xì)胞凋亡激活因子到細(xì)胞質(zhì)中，包括細(xì)胞色素C，SMAC，核酸內(nèi)切酶G，凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）[6]，其中最主要的是細(xì)胞色素C，細(xì)胞色素C釋放后激活一系列級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞色素C與Apaf-1在ATP/dATP存在下發(fā)生構(gòu)象變化形成復(fù)合體，稱為凋亡體，凋亡體吸引Caspase-9前體，Caspase-9前體聚合后被反式催化激活，活化的Caspase-9繼而作用于下游的 Caspase（包括 Caspase-3，Caspase-6，Caspase-7）引起細(xì)胞凋亡。

Bcl-2蛋白家族類可以在細(xì)胞凋亡期間調(diào)節(jié)線粒體功能，這個蛋白家族的凋亡前體蛋白和抗凋亡蛋白可以通過與線粒體相互作用來控制線粒體外膜的完整性[7]?；贐cl-2的同源性結(jié)構(gòu)域（BH1-4結(jié)構(gòu)域），Bcl-2蛋白家族可以分為三個亞型：①抗凋亡蛋白：包括 Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-w，Mcl-1和 A1，含有BH1-4結(jié)構(gòu)域；②凋亡前體蛋白：包括Bax，Bak和Bok，含有BH1-3結(jié)構(gòu)域；凋亡前體蛋白Bak通常定位于線粒體外膜，Bax在受到凋亡刺激后從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體外膜，插入外膜導(dǎo)致其構(gòu)象變化和蛋白脂質(zhì)孔成型，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體外膜透化；③BH3-only凋亡前體蛋白：包括Bid，Bim，Bad，Bik，Bmf，Hrk，Noxa 和 Puma，在不同細(xì)胞凋亡信號中發(fā)揮最初傳感器的作用；BH3-only蛋白類被稱作是直接激活子（direct activators），包括 Bid，Bim，和 Puma，既可以抑制促存活蛋白類的功能，又能直接與Bax和Bak結(jié)合導(dǎo)致二者構(gòu)象變化從而被激活[8]。經(jīng)大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2可通過抑制鈣離子釋放，抑制氧自由基的生成，維持線粒體膜穩(wěn)定性及阻止促凋亡基因信號傳導(dǎo)等多個方面發(fā)揮抗凋亡作用。而Bax作用與Bcl-2恰好相反，Bax蛋白可與Bcl-2蛋白結(jié)合形成異二聚體，使得Bcl-2蛋白失活而加速細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Bcl-2與Bax的表達(dá)比值是決定細(xì)胞是否走向凋亡的關(guān)鍵。當(dāng)Bcl-2表達(dá)增高時，與Bax形成異源二聚體使Bax失活，抑制凋亡發(fā)生；當(dāng)Bax表達(dá)增高時，被磷酸化的Bcl-2與Bad相結(jié)合，這樣Bax就從異源二聚體中釋放出來，游離的Bax相互之間就可以形成誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的同源二聚體，當(dāng)這些胞質(zhì)內(nèi)的Bax同源二聚體易位到線粒體后就會打開線粒體內(nèi)膜和外膜上的滲透轉(zhuǎn)運(yùn)孔（mPTP），進(jìn)而導(dǎo)致Cytc及Apaf-1（凋亡誘導(dǎo)基因）釋放入胞漿，啟動Caspase酶系級聯(lián)反應(yīng)和促進(jìn)蛋白質(zhì)水解從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。mPTP是位于線粒體內(nèi)膜的一個非特異性通道，允許<1.5 kDa的分子通過[9]。生理條件下mPTP是關(guān)閉的，在缺血再灌注損傷和細(xì)胞毒性等損傷性刺激時開放。mPTP不可逆開放廢除了線粒體的跨膜電位，導(dǎo)致ATP生成減少。研究表明mPTP于再灌注后5～10 min開放，而不是在缺血期[10]。Baines等[11]的研究證實了mPTP開放導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，在大鼠模型凋亡的心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)親環(huán)素D增多。正常生理條件下，親環(huán)素D的增多導(dǎo)致mPTP開放釋放細(xì)胞色素C引起細(xì)胞凋亡。缺血再灌注導(dǎo)致mPTP開放有多種因素，其中包括：線粒體內(nèi)鈣超載，腺嘌呤核苷酸移位酶，與親環(huán)素D結(jié)合以及無機(jī)磷酸鹽水平。有研究證實mPTP抑制劑（環(huán)胞素A）和Cyp-D的遺傳缺失可以顯著減少心肌梗死發(fā)生時的梗死面積[12]。mPTP的通道部分的分子結(jié)構(gòu)還沒有被證明，但腺嘌呤核苷酸移位酶，親環(huán)素D以及無機(jī)磷酸鹽被認(rèn)為是mPTP重要的調(diào)節(jié)成分。親環(huán)素D結(jié)合ANT使mPTP對鈣離子敏感從而促進(jìn)mPTP開放，而無機(jī)磷酸鹽是一種mPTP開放的抑制劑[9]。mPTP的開放可能是短暫的，可逆的，以應(yīng)對那些比較弱的損傷，這并不導(dǎo)致ATP耗竭。但一旦發(fā)生，可能引起足量的細(xì)胞色素C釋放，引起細(xì)胞凋亡。研究證明如果缺血時間較長，程度較重，造成mPTP廣泛持續(xù)的開放，細(xì)胞此時僅僅依靠糖酵解供應(yīng)能量，很快細(xì)胞內(nèi)ATP耗盡，細(xì)胞的代謝內(nèi)環(huán)境被破壞，此時細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的損傷，稱為細(xì)胞壞死。如果缺血時間較短或者程度較輕，再灌注后ATP能得到及時的補(bǔ)充從而部分或者完全恢復(fù)，細(xì)胞壞死則可能避免，但是此時mPTP仍會開放而導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，繼而引起一系列反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

3 骨骼肌缺血再灌注損傷的防治

肢體缺血再灌注損傷不僅影響到缺血組織的成活和以后的功能恢復(fù)，而且還可能會累及遠(yuǎn)隔器官，嚴(yán)重者可引起多器官功能衰竭綜合征而導(dǎo)致患者死亡。積極防治肢體缺血再灌注損傷，以防再灌注損傷擴(kuò)大化，是一直以來研究的重點(diǎn)?，F(xiàn)將近幾年的治療方法做簡單歸納。

3.1 盡量縮短缺血時間 臨床試驗和動物實驗觀察到缺血再灌注損傷程度與缺血持續(xù)時間密切相關(guān)。下肢出血止血帶時間應(yīng)嚴(yán)格控制在2 h以內(nèi)，上肢止血帶時間不宜超過1.5 h，超過時限后，缺血時間越長，損傷范圍越大且損傷程度越重，甚至可能進(jìn)入不可逆損傷期[13]。邢新等在研究缺血再灌注損傷時對骨骼肌血管影響中證實兔肢體缺血5 h，再灌注時骨骼肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞顯著腫脹，基底膜斷裂，細(xì)胞間質(zhì)高度水腫，最終導(dǎo)致大部分肌纖維壞死。因此盡快盡早的消除缺血原因，恢復(fù)血流灌注是減輕和防止缺血再灌注損傷的最基本和最重要的措施。

3.2 缺血預(yù)處理 缺血預(yù)處理指經(jīng)歷短暫缺血以后的組織器官可以延緩和減輕隨后較長時間內(nèi)的缺血再灌注所造成的損傷。這一概念自1986年由Murry首次提出后引起極大關(guān)注[14]。此后，大量實驗研究從細(xì)胞、器官水平探討預(yù)處理的保護(hù)機(jī)制，并證明缺氧預(yù)處理是一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制[15]。對肢體事先進(jìn)行10 min缺血隨后再灌注10 min，重復(fù)3次，能顯著減輕隨后長時間缺血所致的再灌注損傷。Lorenz等[16]發(fā)現(xiàn)3次預(yù)處理與1次、2次預(yù)處理相比，骨骼肌的收縮力、耐受力和肌力均有顯著提高，從而提出預(yù)處理的功效依賴于預(yù)處理的次數(shù)。缺血預(yù)處理可釋放多種內(nèi)源性活性物質(zhì)，表現(xiàn)為早期保護(hù)（數(shù)分鐘內(nèi)出血，持續(xù)2～4 h）和延遲保護(hù)（24 h出現(xiàn)，持續(xù)72 h）。其中蛋白激酶C（PKC）、腺苷、緩激肽、前列腺素、一氧化氮、降鈣素基因相關(guān)肽等可能與早期保護(hù)有關(guān)，可能與腺苷受體激活后通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)腺苷合成，增加能量儲備及抑制粒細(xì)胞粘附等有關(guān)；延遲保護(hù)可能與熱休克蛋白 70（HS70）、超氧化物歧化酶（SOD）、腺苷、一氧化氮及開發(fā)細(xì)胞膜上的通道等有關(guān)?，F(xiàn)藥物的預(yù)處理可模擬物理預(yù)處理發(fā)揮保護(hù)作用，如尼克地爾等能顯著減輕骨骼肌的缺血再灌注損傷。馮亞高等[17]實驗證實3-硝基丙酸預(yù)處理可顯著保護(hù)骨骼肌缺血再灌注損傷。3-硝基丙酸是琥珀酸脫氫酶抑制劑，能不可逆的抑制琥珀酸脫氫酶，使得線粒體氧化磷酸化偶聯(lián)受阻，ATP生成減少，以此來模擬缺血預(yù)處理。經(jīng)3-硝基丙酸預(yù)處理后氧自由基生產(chǎn)減少，骨骼肌過氧化損傷減輕，組織中中性粒細(xì)胞聚集減輕，細(xì)胞膜穩(wěn)定性加強(qiáng)，但其具體的保護(hù)機(jī)制尚未十分清楚。

3.3 低壓低流低溫再灌注 低壓低流條件下實現(xiàn)再灌注可使恢復(fù)灌注的氧供不至于于突然增加而引發(fā)大量氧自由基的形成。缺血再灌注損傷對低溫比較敏感，李靖年等[18]研究發(fā)現(xiàn)10～15℃低溫對組織保護(hù)作用較好，低于5℃容易產(chǎn)生較大的生理擾亂，并對局部組織有一定程度的損傷。其保護(hù)機(jī)制可能是低溫再灌注使缺血器官代謝降低、氧耗減少、氧自由基生成減少、代謝產(chǎn)物聚集減少；低溫還可以減少白細(xì)胞粘附，降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Thorlacious等[19]的研究表明大鼠的體表體溫降至8℃，持續(xù)30 min，動脈管徑明顯變小，而靜脈和毛細(xì)血管管徑不變。低溫可以顯著減少血流量和功能性毛細(xì)血管的密度。

3.4 控制再灌注條件 在恢復(fù)系統(tǒng)血流前，調(diào)整再灌注液的組成成分和物理狀態(tài)能有效減輕缺血再灌注損傷。Ihnken等[20]用動物模型模擬臨床下肢血栓形成模型，在血栓的兩端分別插入導(dǎo)管，連接于滾動泵上，并通過該泵控制血流的成分和速度，用一種復(fù)合的再灌注液與血液按1∶6的比例混合，在 37 ℃，灌注壓不超過 50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）條件下，經(jīng)滾動泵將調(diào)整好的灌注液灌注30 min后恢復(fù)系統(tǒng)血流能明顯減輕缺血再灌注損傷。再灌注液的主要成分如下：10%葡萄糖、谷氨酸和天冬氨酸作為代謝底物，別嘌呤醇可清除氧自由基，檸檬酸葡萄糖用于減輕鈣超載，Thromethamine液用做pH緩沖液。Beyersdorf等[21]證明：灌注壓50 mmHg，37℃，富含谷氨酸和天冬氨酸、高滲、堿性、低鈣的再灌注液，在恢復(fù)血流前再灌注20 min，可使缺血肢體骨骼肌的收縮功能立即恢復(fù)?？刂菩栽俟嘧⒃谂R床上已成功應(yīng)用于移植和血管栓塞的治療。

3.5 筋膜切開及部分肌肉切除術(shù) 肢體嚴(yán)重的缺血再灌注損傷可引起組織嚴(yán)重水腫，組織內(nèi)壓力升高，導(dǎo)致骨筋膜室綜合征，增加了肌肉壞死感染和有毒害因子進(jìn)入血液引起全身炎癥反應(yīng)的風(fēng)險。筋膜切開可有效減輕組織內(nèi)壓力，同樣部分功能次要肌肉的切除也可減輕組織壓力，減少毒素吸收，預(yù)防全身并發(fā)癥的發(fā)生。

3.6 高壓氧治療 缺血的特點(diǎn)是缺氧，利用高壓氧增加組織對氧氣的利用，以減輕缺血再灌注損傷。其機(jī)制包括：①高壓氧可使血中氧張力、血氧含量和組織氧儲備顯著增加，迅速提高受損組織內(nèi)的氧含量，并增加氧在組織中的彌散半徑，從而可有效改善缺氧狀態(tài)，恢復(fù)組織細(xì)胞代謝功能；②高壓氧作用下，微血管和細(xì)胞膜的通透性下降，細(xì)胞內(nèi)外水腫消退，微循環(huán)障礙逐步改善；③高壓氧可加速側(cè)支循環(huán)的建立和開放，為組織提供血運(yùn)和營養(yǎng)；④高濃度氧具有抑制細(xì)菌生長的作用，尤其對厭氧菌更明顯，同抗生素協(xié)同增加抗菌殺菌能力；還可增加吞噬細(xì)胞的功能；⑤高壓氧作用下全身各臟器供氧充足，代謝率提高，可加速有毒物質(zhì)的排泄。另外，對高壓氧倉治療有禁忌的患者還可通過高氧液來進(jìn)行治療。何小科等[22]利用高氧液對血管循環(huán)危象進(jìn)行治療，有效率達(dá)90%。高氧液含高濃度氧，其進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后立即以溶解氧（O3）方式向組織供氧，使組織細(xì)胞由無氧代謝轉(zhuǎn)為有氧代謝。高氧液可提高紅細(xì)胞變形能力，降低血小板凝聚力，增加纖維蛋白溶解度，能調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣離子濃度，并發(fā)揮一定的抗感染能力。

3.7 超短波治療 吳并生等[23]將超短波用于家兔肢體缺血再灌注損傷的研究，發(fā)現(xiàn)超短波在及早清除氧自由基和中性粒細(xì)胞中發(fā)揮作用。其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，通過神經(jīng)體液因素使血管擴(kuò)張、血流加速，并使血氧含量、pH值等內(nèi)環(huán)境發(fā)生顯著變化有關(guān)。

3.8 藥物治療 藥物治療的重點(diǎn)包括對氧自由的清除、穩(wěn)定細(xì)胞的生物膜系統(tǒng)、抑制鈣內(nèi)流和鈣超載、改善微循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)等幾個方面。

3.8.1 清除氧自由基及活性氧 大量實驗研究證明很多藥物可以發(fā)揮清除氧自由基的作用而減輕肢體缺血再灌注損傷。存在于細(xì)胞脂質(zhì)的維生素A、維生素E及水溶性的維生素C、半胱氨酸、谷胱甘肽等均屬低分子氧自由基清除劑。維生素C分子中第2、3位兩個羥基極易釋放出氫離子，具有強(qiáng)力的還原性，大劑量維生素C的應(yīng)用可減輕創(chuàng)傷后氧自由基引起的損傷[24]。依達(dá)拉奉是一種新型的抗氧化劑[25]，主要通過提供電子直接清除氧自由基，并可抑制細(xì)胞膜和線粒體膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。另一方面，依達(dá)拉奉也不同程度地增加了線粒體SOD的活性，增強(qiáng)了抗氧化能力，維持了線粒體結(jié)構(gòu)和功能上的完整性，保證了細(xì)胞正常氧化磷酸化，促進(jìn)了ATP合成能力的恢復(fù)。過氧化物酶可以清除H2O2避免OH-的生成。超氧化物歧化酶能特異性的催化超氧自由基發(fā)生歧化反應(yīng)，有效清除氧自由基，保護(hù)細(xì)胞組織免于活性氧的損害。

3.8.2 鈣離子通道阻滯劑 實驗證實地爾硫卓、硝苯地平、氨氯地平等鈣離子通道阻滯劑既能減輕缺血性損傷，又能減輕缺血再灌注損傷[26]。其機(jī)制與鈣離子通道被阻滯，鈣離子內(nèi)流受阻，細(xì)胞內(nèi)鈣超載得到控制有關(guān)。但對鈣離子通道阻滯劑的研究主要集中于心肌，在肢體缺血再灌注保護(hù)中的應(yīng)用較少，還有待進(jìn)一步的探討。

3.8.3 改善微循環(huán)的藥物 缺血再灌注損傷發(fā)生時可出現(xiàn)全血粘度增高、紅細(xì)胞聚集、白細(xì)胞邊集、血管內(nèi)微血管形成及無復(fù)流現(xiàn)象等微循環(huán)障礙的表現(xiàn)。在氧供不足情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行無氧代謝，高能磷酸鍵持續(xù)消耗，鈉鉀泵功能受損，細(xì)胞內(nèi)外水鹽失衡，溶酶體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張明顯；氧自由基短時間爆發(fā)、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)均可造成血管內(nèi)皮損傷。白細(xì)胞邊集造成血管機(jī)械性阻塞，多種縮血管物質(zhì)和粘附分子表達(dá)增強(qiáng)，血小板聚集粘附能力增強(qiáng)，血液粘稠度增加，微血管內(nèi)徑縮窄，血流出現(xiàn)渦流等血液流變學(xué)改變，不及時處理就會發(fā)展為血栓形成、血管栓塞。傳統(tǒng)上利用低分子右旋糖酐、肝素及阿司匹林等藥物來防治缺血再灌注損傷。銀杏葉的有效成分為黃酮甙和銀杏內(nèi)酯。藍(lán)旭等[27，28]通過制備家兔肢體缺血再灌注損傷模型，研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可抑制血小板的活化，明顯降低血漿TXA2的水平，抑制白細(xì)胞活化和白細(xì)胞表面CD11/CD18的表達(dá)。紅花是具有通血活經(jīng)、祛瘀鎮(zhèn)痛的臨床常用傳統(tǒng)中藥，經(jīng)試驗表明，大劑量紅花注射液對ADP引起的血小板聚集有顯著的抑制作用，顯著降低全血粘度，影響血栓形成，表現(xiàn)為血栓長度縮短、形成時間延長。紅花注射液在肢體缺血再灌注損傷保護(hù)方面的研究相對較少，還有待進(jìn)一步探討。

3.8.4 穩(wěn)定細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)的藥物 肌苷是三磷酸腺苷生物合成過程中的一個前體，參與次黃嘌呤補(bǔ)救通路、糖原酵解供給能量，使缺血肢體中三磷酸腺苷儲備增加，維持細(xì)胞膜鈉-鉀泵的正常功能，改善細(xì)胞生物膜的通透性，維持細(xì)胞膜上較適宜的跨膜電位，從而改善組織細(xì)胞的功能，對缺血肢體起保護(hù)作用[24]。輔酶Q是磷脂酶的拮抗劑，其能通過抑制磷脂酶的活性而起穩(wěn)定膜的作用[29]，輔酶Q與維生素C聯(lián)合應(yīng)用可減輕缺血再灌注是紅細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。?；撬崾且环N游離氨基酸，在骨骼肌和心肌中含量高，體內(nèi)重要的內(nèi)源性抗損傷物質(zhì)，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、防止鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)及清除自由基等多種細(xì)胞保護(hù)作用，從而減輕缺血再灌注損傷，它的穩(wěn)膜作用機(jī)制可能與抗自由基有關(guān)[30]。地塞米松對中性粒細(xì)胞功能具有強(qiáng)力的抑制作用，抑制中性粒細(xì)胞活化及對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和游出。這樣，一方面降低了中性粒細(xì)胞的機(jī)械性阻塞，降低了微血栓形成及阻塞毛細(xì)血管和微動靜脈的概率，從而減輕繼發(fā)性無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生；另一方面，抑制了中性粒細(xì)胞的活化，也就抑制了激活的中性粒細(xì)胞釋放的一系列血管活性物質(zhì)和炎性因子，同時抑制了中性粒細(xì)胞的“呼吸爆發(fā)”抑制了大量氧自由基的生成。大量炎性因子的釋放和氧自由基的生成是缺血再灌注損傷發(fā)生的重要因素之一。Dolan等[31]研究表明，地塞米松還直接抑制中性粒細(xì)胞游出和中性粒細(xì)胞的氫過氧化物生成，阻止磷脂酶A2和花生四烯酸代謝，從而抑制生物膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，減輕中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的缺血再灌注損傷。何賢清等[32]經(jīng)實驗證實，地塞米松能有效地維持缺血再灌注組織微循環(huán)中各級血管壁的完整性，改善微循環(huán)血流，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷。

3.8.5 抗炎藥物 前列環(huán)素E1可提高CAMP水平，而發(fā)揮抑制炎癥介質(zhì)釋放、抑制白細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。前列環(huán)素E1還可抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。

3.8.6 其他 CO可抑制巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)移浸潤，抑制TNF-α的表達(dá)，抑制血小板和白細(xì)胞的聚集和IL-18介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，抑制超氧化物的生成和溶酶體的釋放。CO還可阻止細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，減輕細(xì)胞鈣超載，延緩缺血損傷引起的線粒體腫脹，并有血管擴(kuò)張作用，對改善骨骼肌的血液循環(huán)有積極作用[33，34]。

臨床上，肢體缺血再灌注性疾病日益增多，導(dǎo)致病殘率和致死率亦日漸增高，給患者生理心理和經(jīng)濟(jì)等各方面帶來了沉重壓力。通過臨床和動物實驗來探討多種方法的聯(lián)合治療，以及新方法的應(yīng)用，將對肢體缺血再灌注后肢體功能的恢復(fù)和減少病殘率和致死率起到積極的意義。

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