張文靜，黃啟來，華子春

·綜述·

高良姜素的生物學活性研究進展

張文靜，黃啟來，華子春

高良姜素為 3,5,7-三羥基黃酮，是從姜科山姜屬（Alpinina）植物高良姜（Alpinia officinarumHance）的干燥根莖部分分離得到的黃酮類化合物，此外在蜂膠中也有很高的含量[1]。天然植物高良姜作為中藥，收載于歷版《中國藥典》，其味辛、性熱，能溫胃散寒、理氣止痛，常用于脘腹冷痛、胃寒嘔吐、噯氣吞酸、改善微循環(huán)等[2]。蜂膠因其主要化學成分為黃酮類，也具有抗炎、抗過敏、抗致癌、抗病毒和抗細胞增殖等作用[3]。在高良姜根部的乙醇提取物中，采用優(yōu)化手段可以使高良姜素的純度達到 89.39％[4]。高良姜素具有廣泛的生物學活性，如抗氧化和清除自由基[5]、抗突變、抗致畸[6-7]以及抑制肝微粒體細胞色素 P450 酶系[8]。新近研究發(fā)現(xiàn)高良姜素對多種腫瘤細胞株有細胞毒作用[9]。本文將對高良姜素的化學結構與其生物學活性作一綜述。

1　高良姜素的化學結構

黃酮是一類多酚化合物，在分子結構上都以黃酮為母體，都具有 C6-C3-C6碳架的基本結構特征。依據(jù)中央 3 個碳的氧化程度、是否成環(huán)及 B 環(huán)的連接位點，可進一步分為黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、二氫黃酮醇、異黃酮等[10]。高良姜素結構上為 3,5,7-三羥基黃酮（圖 1A）。羥基是黃酮分子最基本的取代基團，對黃酮的親水性、還原性及分子極性等物理特性影響較大。高良姜素與槲皮素、山柰酚、桑黃素和楊梅黃酮相比，母核上 OH 取代個數(shù)為 3 個，而后者分別為 5、4、5、6個，較少的羥基個數(shù)決定了高良姜素具有較強的脂溶性[11]（圖 1B）。

圖1　高良姜素及結構相似黃酮類化合物的結構式

2　高良姜素的生物學活性研究

2.1化學預防活性的結構基礎

細胞色素 P450 是一組結構和功能相關的超家族基因編碼的含鐵血紅素的同工酶。它廣泛參與對多種外源性致癌物和藥物的代謝。芳烴類致癌物首先是在肝微粒體中的細胞色素 P450 酶的催化下活化為中間產物或終代謝物[12-13]。以CYP1As 為例，CYP1As 能激活大部分的致癌物前體[如：苯并芘（benzo[α]pyrene，B[a]P）、二甲基苯并蒽（7, 12-dimethylbenz[α]anthracene，DMBA）]，從而使它們轉化為具有親電性的、能夠攻擊 DNA 或脂類的終致癌物，誘發(fā)基因突變。

高良姜素能競爭性結合到 CYP1A1 和 CYP1A2 活性部位，又可以直接結合于未參與底物結合的位點。該結合反應抑制了 CYP1As 的活性，抑制致癌前體化合物的活化[14]。高良姜素通過非競爭的方式結合 CYP1A1，抑制酶對底物 DMBA 的分解代謝，抑制 DMBA-DNA 加合物的形成，減弱 DMBA 引起的細胞毒性。在 B[a]P 誘導小鼠骨髓多核紅細胞微核反應中，高良姜素發(fā)揮相似的作用抑制畸變的發(fā)生。在結構上 3、5 位羥基的進一步取代增加了高良姜素對 CYP1A2 的選擇性，其結合、抑制能力優(yōu)于CYP1A1 5 倍[15]。CYP1A2 能通過甲氧試鹵靈-O-脫甲基反應活化致癌物前體氨基芴與亞硝基脲，在 10 種黃酮類化合物中，高良姜素抑制該酶的活性最強[16]。此外，高良姜素在轉錄水平上對 CYP1A1 mRNA 的表達也有影響。二甲基苯并蒽、TCDD（2,3,5,7-tetrachlorodibenzo-p-dioxin）和β-萘黃酮都是芳烴受體較強的激活劑，高良姜素通過與芳烴受體的結合，競爭性抑制這些底物與其作用，抑制 CYP1A1 mRNA 的轉錄。在 DMBA 及 TCDD 對 CYP1A1 的誘導中，高良姜素抑制了兩者誘導的 CYP1A1 mRNA 的變化。A 環(huán)和 C 環(huán)的吡喃結構和 B 環(huán)是高良姜素適應芳香烴受體的疏水結合位點的基礎。而 5、7 位羥基會顯著減弱高良姜素對芳烴受體誘導 CYP1A1 mRNA 轉錄的活性。在β-萘黃酮誘導的 CYP1A1 的 mRNA 中，高良姜素對小鼠肝細胞內 CYP1A1 mRNA 在變化上呈現(xiàn)時效性，在 9 h 表現(xiàn)出抑制作用，24 h 表現(xiàn)促進效應[17]。該反應中促進CYP1A1 轉錄的活性可能與研究采用的模型及化合物次級代謝物有關。

2.2抗氧化與促氧化的活性基礎

黃酮類化合物具有顯著的抗氧化與促氧化的效應[18]。黃酮類化合物能清除引發(fā)鏈反應的活性自由基和起催化作用的金屬離子，捕捉過氧自由基，阻斷鏈反應。黃酮類化合物發(fā)揮抗氧化的作用主要通過結構中的酚羥基，該結構能與自由基生成穩(wěn)定的半醌式自由基，中斷鏈式反應。半醌式自由基的穩(wěn)定性與抗氧化活性成正相關。在高良姜素的結構中，C 環(huán)色原酮的結構是其發(fā)揮抗氧化活性的基礎。2、3 位雙鍵的存在使該位置上的自由基參與了更長的共軛體系，通過 π 鍵的移動形成共振。高良姜素預處理能顯著降低絲裂霉素（MMC）誘發(fā)的小鼠網(wǎng)織紅細胞微核化（MNRETs）發(fā)生的頻率。此外，低劑量高良姜素（0.1 mg/kg）預先連續(xù)7 d 給藥能顯著抵抗 MMC 致畸作用。研究者認為絲裂霉素 C 是一種烷化劑，在體內發(fā)揮與 DNA 交聯(lián)的作用，高良姜素清除自由基的功能減弱了 MMC 的致畸性[19]。博萊霉素誘導的小鼠脾臟淋巴細胞染色體發(fā)生畸變，高良姜素可對抗致癌物引起的基因毒性，也與其抗氧化活性緊密相關[20]。高良姜素可以抑制四氯化碳引起的大鼠肝細胞微粒體的脂質過氧化[21]，對銅離子介導的低密度血脂蛋白過氧化有抑制作用[22]。高良姜素 3 位羥基與 5、7 位羥基的相對位置使高良姜素抗氧化的活性增加[23-24]。C 環(huán)的吸電性使高良姜素結構中 A 環(huán)上的羥基活性較弱，比較容易電離出 H+，使高良姜素呈現(xiàn)弱酸性，作為解偶聯(lián)劑，改變線粒體膜的流動性，抑制 ROS 的產生[25-26]。

促氧化作用與黃酮的結構、濃度與環(huán)境有關。黃酮的氧化形式（如半醌、苯醌和甲基醌）具有很強的促氧化活性。在體內影響谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶及尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸等，能進一步誘發(fā)活性自由基的產生[27]。高良姜素結構中，2、3 位為雙鍵，有利于 3 位羥基被氧化為苯醌中間體，發(fā)揮促氧化作用。但因為缺少 B 環(huán)鄰位羥基，促氧化活性較弱[27-28]。在 Fe3+/Cu2+的存在下，酚羥基、4 位羰基及 3 位的羥基能與金屬離子發(fā)生螯合，螯合物對羥自由基的產生取決于作用時間和氧化還原環(huán)境[29]。對蜂膠體外促氧化的研究發(fā)現(xiàn)，金屬離子能促進高良姜素的促氧化活性，引起短暫的 H2O2的升高，–OH 增多進入細胞內啟動DNA 修復。因此蜂膠被認為能保護機體，提高了機體對氧化應激的反應[30]。目前還沒有文獻報道高良姜素促氧化作用的不良效應。

2.3抗微生物活性

蜂膠的乙醇提取物對葡萄球菌、腸道球菌、棒狀桿菌等均有較強的殺傷作用，推測與蜂膠中黃酮類物質高良姜素有關[31]。Afolayan 和 Meyer[32]在蠟菊屬植物地上部分的丙酮提取物中分離得到高良姜素，發(fā)現(xiàn)其對革蘭陽性菌具有顯著的抗菌活性，最小抑菌濃度范圍為 0.1 ～ 0.5 mg/ml。同時發(fā)現(xiàn)高良姜素對真菌也有抑制活性，尤其對指狀青霉和意大利青霉顯示出較強的抑制活性，最小濃度達到 0.01 mg/ml。在 Denny 等[33]的研究中，高良姜素對金屬 β-內酰胺酶具有抑制作用，晶體結構分析顯示高良姜素的構型能接近該酶的活性位點，從而抑制酶活性的發(fā)揮，提示聯(lián)合使用高良姜素與 β-內酰胺類抗生素能抑制對 β-內酰胺類抗生素耐藥的菌株。新近研究高良姜素對 4-喹諾酮耐藥的金黃色葡萄球菌屬的作用發(fā)現(xiàn)，高良姜素與喹諾酮對菌屬無交叉耐藥，且高良姜素 50 μg/ml 能對喹諾酮耐藥和敏感菌均顯示較強的抑制活性，該作用與抑制拓撲異構酶 IV 有關[34]。還有研究表明，高良姜素抗細菌的活性可能與其引起葡萄球菌屬胞漿釋放鉀離子或損傷細胞壁引起細菌繼發(fā)性自溶有關[35]。高良姜素也具有較強的抗病毒活性，Amoros 等[36]比較了高良姜素、山柰酚、槲皮素對 Vero 細胞對單純皰疹病毒（HSV-1）的抗病毒活性，發(fā)現(xiàn)高良姜素的活性最強，在 10.8 μg/ml (1/4 CC50)的濃度病毒滴度下降 2.3 log10。Meyer 等[37]也發(fā)現(xiàn)高良姜素對 HSV-1 和柯薩奇 B 組病毒（COX B1）在 12 ～ 47 μg/ml 濃度范圍即能發(fā)揮較強的抗病毒活性。

2.4抗腫瘤活性

我們通過檢索文獻發(fā)現(xiàn)，近年來，高良姜素抗腫瘤活性越來越受到關注。高良姜素作為化學預防劑能有效抵抗外源致癌物進入體內和活化等關鍵環(huán)節(jié)。在耐藥性的乳腺癌細胞株中，P 糖蛋白的活性對外來的致癌物和藥物跨膜轉運至關重要，是機體防御機制之一。高良姜素通過調節(jié) P 糖蛋白的轉運活性，促進外來致癌物的排出，減少細胞的負荷[38]。此外，通過影響機體細胞色素 P450 酶系和氧化還原酶調節(jié)外來致癌物的代謝，也在癌癥的預防中具有重要作用。

植物黃酮抗腫瘤構效關系研究較多，具體來說，黃酮結構中一定數(shù)目的羥基（2 ～ 4 個）、C 環(huán) 2、3 位的雙鍵、2 位的 B 環(huán)定位、3 位和 6 位的羥基、B 環(huán)上鄰位的羥基是發(fā)揮抗腫瘤活性的結構效應元件[39]。在高良姜素結構中，2 位上的 B 環(huán)、C 環(huán) 2、3 位的雙鍵、A 環(huán)和 3 位上的羥基可能是其抗腫瘤活性的基礎。

B 環(huán)上鄰位羥基的存在可減弱黃酮類化合物對正常細胞的毒性。楊梅黃酮、槲皮、山柰酚和高良姜素分別作用HUVEC 內皮細胞，對細胞的 LD50分別為 100、50、20 和10 μmol/L。高良姜素對 U937 細胞也存在毒性作用[40]，這與其 B 環(huán)無取代羥基有關。高良姜素對多種腫瘤細胞株具有很好的抗腫瘤活性。在人白血病細胞株 HL-60 中，濃度高于 50 μmol/L 的高良姜素可損傷 DNA，激活 caspase-3[41]。高良姜素在細胞周期水平抑制細胞的惡性增殖。Murray等[42]報道高良姜素阻斷人乳腺癌細胞株 Hs578T 由 G0/G1期向S 期的進行，顯著降低細胞周期素 D3 的表達，一定程度上抑制細胞周期素 E、A 的水平。在人食管鱗癌細胞株KYSE-510 中，高良姜素抑制細胞周期蛋白 B1 和 D1 的表達[43]。Zhang 等[44-45]發(fā)現(xiàn)高良姜素在多種肝癌細胞株中通過誘導線粒體凋亡通路激活 caspases 和引起B(yǎng)cl-2 水平的變化，誘導細胞凋亡，提示高良姜素對肝癌具有重要的治療價值。此外，高良姜素顯著增加 TRAIL 誘導的前列腺癌細胞的凋亡反應。50 μmol/L 高良姜素單獨作用僅引起不到10％ 的細胞活性抑制，聯(lián)合應用 TRAIL 后，使細胞毒性增加到 60％ 以上。結果表明高良姜素能改善 TRAIL 治療腫瘤帶來的耐藥性[46]。新近研究發(fā)現(xiàn)了高良姜素抗腫瘤新機制。研究者通過報告基因檢測發(fā)現(xiàn)高良姜素促進β-catenin 的降解，進而抑制 β-catenin 依賴的細胞周期素D1 及 c-myc 的轉錄表達。高良姜素通過 β-TrCP 依賴的蛋白酶體降解胞內的 β-catenin，與 APC/Axin/GSK-3β 的蛋白降解途徑無關，這一發(fā)現(xiàn)為 CRT 陽性的腫瘤治療提供了有效的策略[47]。

3　小結

天然黃酮類化合物以其低毒性和廣泛的生物學活性對人類健康具有重要作用。高良姜素作為天然黃酮類化合物，被認為是有前景的化學預防劑和抗微生物藥物。惡性腫瘤一直是嚴重威脅人類健康的主要疾病，從天然植物中尋找活性成分是預防腫瘤的發(fā)展方向。高良姜素的抗腫瘤活性日益受到關注，但其抗腫瘤機制的研究還不深入，動物水平抗腫瘤活性的研究亟待考察。同時高良姜素與傳統(tǒng)化療藥物合用有望提高和改善腫瘤治療效果。加強對其抗腫瘤活性的研究及機制探討具有重要意義。高良姜素化學結構的改造也為今后獲得活性更高、作用特異性的化合物奠定基礎。

中藥對多種疾病的治療作用越來越受到關注。我國有著豐富的植物及中草藥資源，但由于質量難以控制，中藥成分的復雜和作用機制不清嚴重制約了中藥的發(fā)展。因此，加強中藥的質量控制與了解中藥的藥效物質基礎對今后開發(fā)具有自主知識產權的中藥具有重要意義。

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DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.04.009

基金項目：澳門科技發(fā)展基金（071/2009/A3、091/2009/A）

作者單位：999078 澳門科技大學中醫(yī)藥學院/澳門藥物與健康應用研究所/中藥質量研究國家重點實驗室（張文靜、黃啟來、華子春）；210093南京大學醫(yī)藥生物技術國家重點實驗室（華子春）

通訊作者：華子春，Email：zchua@nju.edu.cn

收稿日期：2012-03-31