陳 倩 向吉富 彭英霞 王 彬

軟骨黏液樣纖維瘤(chondromyxoid fibroma，CMF)是1種很少見的良性軟骨源性腫瘤，由Jaffe and Lichtenstein[1]首先報道，在原發(fā)性骨腫瘤中所占比例小于1%。WHO將它定義為以梭形或星芒狀細(xì)胞構(gòu)成的小葉狀結(jié)構(gòu)為特征，細(xì)胞間富含有豐富的黏液樣或軟骨樣物質(zhì)。我們回顧性分析1例股骨CMF的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)對其病理組織學(xué)特征、診斷、治療方法及預(yù)后進(jìn)行討論。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者女性，32歲。2010年1月26日無明顯誘因下發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腿腫塊來我院就診。X線檢查示右股骨小轉(zhuǎn)子處有一低密度膨脹性骨質(zhì)破壞區(qū)，大小約3.5 cm×5.0 cm，其內(nèi)見骨性分隔，病灶周圍骨質(zhì)反應(yīng)性增生，軟組織內(nèi)未見腫塊影。CT和MRI檢查均示骨質(zhì)破壞區(qū)邊緣清楚，周邊可見骨質(zhì)增生硬化，病灶內(nèi)可見軟組織密度影。術(shù)中見骨直肌外側(cè)間隙有一大小為4.0 cm×5.5 cm×3.0 cm的包塊，切開骨膜，暴露并鉗除腫塊包殼，其內(nèi)見大量“果凍樣”蠟質(zhì)狀組織。

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色，光鏡下觀察腫瘤組織結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果

巨檢：碎組織多塊，大小為5.0 cm×6.0 cm×3.0 cm，呈灰白灰黃色，局灶呈半透明狀，質(zhì)中。

鏡檢：鏡下可見組織破碎，大部分為黏液樣組織及軟骨組織，呈分葉狀。細(xì)胞呈星狀或小圓形，未見明顯核分裂。由結(jié)締組織分割，內(nèi)含大量破骨樣多核巨細(xì)胞，并可見含鐵血黃素沉積。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)

CMF發(fā)病年齡多在20～30歲，男性多見，可發(fā)生于任何骨，最多見于脛骨近端和股骨遠(yuǎn)端，累及干骺端?，F(xiàn)在有報道該腫瘤發(fā)生于肋骨、跖骨、顱底及蝶竇等部位[2～5]。據(jù)Zillmer等統(tǒng)計，CMF的發(fā)生部位與發(fā)病年齡相關(guān)。1～10歲的所有患者和20～30歲的大部分患者均發(fā)生于長骨，30～40歲的患者則幾乎都發(fā)生于手足部的小骨，而40歲以上的半數(shù)患者發(fā)生于長骨、扁骨和肋骨[6]。CMF病程緩慢，發(fā)病數(shù)日或數(shù)年才得以診斷。主要癥狀為輕微疼痛、腫脹、運(yùn)動受限。疼痛可以因運(yùn)動誘發(fā)，亦有局部無疼痛性腫脹。

3.2 病理特征

CMF大小不一，直徑在數(shù)厘米內(nèi)。腫瘤為實(shí)體性、結(jié)節(jié)狀，切面灰白色或黃白相間，呈半透明狀。鏡下CMF邊界清楚，低倍鏡下呈明顯的分葉狀。其特點(diǎn)是中央部細(xì)胞稀少，周邊部細(xì)胞豐富。瘤細(xì)胞呈星形、梭形，胞質(zhì)突起明顯，核呈梭形、卵圓形或不規(guī)則形，往往深染呈固縮狀。另有一些瘤細(xì)胞胞質(zhì)淡染，位于陷窩內(nèi)，似軟骨細(xì)胞。還可混雜一些奇異的瘤細(xì)胞，核大深染，胞質(zhì)內(nèi)含有空泡，易被誤認(rèn)為惡性的腫瘤細(xì)胞。瘤細(xì)胞間為黏液樣基質(zhì)，多少不一，淡藍(lán)色。小葉周邊可見良性破骨巨細(xì)胞圍繞，其內(nèi)有豐富的毛細(xì)血管及結(jié)締組織，并伴有不等量的炎性細(xì)胞浸潤。

CMF的鏡下改變體現(xiàn)了腫瘤從幼稚的星形黏液樣間葉細(xì)胞發(fā)生，分化為軟骨及產(chǎn)生膠原纖維的特性。軟骨細(xì)胞分化表現(xiàn)為表達(dá)S100蛋白和Ⅱ型膠原，纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞分化時則Vimentin、SMA和MSA陽性[7]。最近有報道1種新的早期胚胎發(fā)育基因SOX9，在所有的軟骨前體細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中均有表達(dá)。SOX9作為1種可用的輔助診斷指標(biāo)，反映了CMF的軟骨來源的本質(zhì)[8]。雖然CMF鏡下可見軟骨發(fā)生的各個階段的特點(diǎn)，但是CMF的腫瘤細(xì)胞與正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞相比較，前者顯著高表達(dá)CyclinD1、P16、bcl2，后者則高表達(dá)N-Cadherin、PTHLH、PTHR1。這些蛋白表達(dá)區(qū)別在CMF腫瘤細(xì)胞發(fā)生過程中起重要作用[9]。

3.3 影像學(xué)檢查

CMF發(fā)生于長管狀骨時多位于干骺端附近，呈類圓形的、偏心性溶骨性病灶，而在短管狀骨及不規(guī)則骨的病變則多為中心性膨脹性生長的病灶。由于腫瘤呈分葉狀生長，故在骨破壞區(qū)常出現(xiàn)條狀、三角狀骨嵴，而蜂窩狀或多弧形骨嵴和其中點(diǎn)狀、簇狀乃至弧形的鈣化更能明確腫瘤中軟骨團(tuán)的存在。腫瘤邊緣一般均有明顯的硬化骨質(zhì)，無骨膜反應(yīng)及軟組織改變[10]。斑點(diǎn)狀鈣化在CT掃描中較易顯示，病灶內(nèi)粗細(xì)不等的骨小梁構(gòu)成間隔，這種間隔較骨巨細(xì)胞瘤時所見的分隔致密、粗大，這有助于軟骨黏液樣纖維瘤與巨細(xì)胞瘤的區(qū)別。CMF典型的MRI表現(xiàn)是在T1加權(quán)信號為低信號，T2加權(quán)信號為不均質(zhì)的高信號[5]。

3.4 鑒別診斷

CMF的診斷主要依靠特征性的HE改變和影像學(xué)檢查，免疫組化僅能提示腫瘤的軟骨來源。CMF與軟骨肉瘤或黏液性軟骨肉瘤相比較，CMF在同一區(qū)域內(nèi)的軟骨細(xì)胞分化較一致，無明顯異型。某些具有一定異型的瘤細(xì)胞，多屬幼稚的纖維細(xì)胞或間葉細(xì)胞，而非惡性軟骨細(xì)胞。CMF的纖維組織增生及纖維化較軟骨肉瘤更明顯。CMF的小葉結(jié)構(gòu)周圍常有炎癥反應(yīng)，有破骨樣的多核巨細(xì)胞。另外CMF多見于兒童或青年人，病情發(fā)展較慢，而軟骨肉瘤多見于中年以后，病情發(fā)展較快。有時僅靠病理學(xué)做出鑒別診斷相當(dāng)困難，所以結(jié)合影像學(xué)資料就顯得非常重要。CMF病灶為膨脹性、邊緣清楚，而軟骨肉瘤常顯示侵襲性，病灶內(nèi)多可見細(xì)小的鈣化灶[11]。軟骨母細(xì)胞瘤和CMF的發(fā)病年齡和發(fā)病部位相似。在組織結(jié)構(gòu)上，有時在同一腫瘤組織內(nèi)，可見軟骨母細(xì)胞瘤及CMF 2種成分。但CMF有特征性的分葉結(jié)構(gòu)，小葉內(nèi)腫瘤細(xì)胞的分化呈多向性，可見向軟骨細(xì)胞和纖維細(xì)胞分化。而軟骨母細(xì)胞瘤分化較單一，主要是成片的軟骨母細(xì)胞，周圍有粉紅色的軟骨基質(zhì)形成，軟骨基質(zhì)常發(fā)生鈣化、骨化和特征性的窗格樣鈣化[12]。另外纖維結(jié)構(gòu)不良伴明顯黏液樣改變時，可以誤診為CMF。但纖維結(jié)構(gòu)不良可見從梭形細(xì)胞直接形成化生性骨，無骨母細(xì)胞的襯緣。

3.5 遺傳學(xué)改變

在細(xì)胞遺傳學(xué)上，發(fā)現(xiàn)第6q25位點(diǎn)上出現(xiàn)重復(fù)性異常，其中最具特征性的是第6對染色體的p25和q23序列的臂間倒位[inv(6)(p25q23)]。Yasuda等發(fā)現(xiàn)6號染色體長臂13區(qū)有基因重排現(xiàn)象，并通過熒光原位雜交定位克隆技術(shù)確定6q13的斷裂點(diǎn)處有一長約6.1 Mb的膠原蛋白基因-COL12A1基因[13]。

3.6 治療和預(yù)后

手術(shù)是主要的治療手段。單純性的腫塊切除可能會遺漏腫瘤附近松質(zhì)骨中的小病灶，從而引起病變部位腫瘤復(fù)發(fā)。Zillmer等報道在青年患者施行單純腫塊切除后復(fù)發(fā)率高達(dá)22%[6]。切除腫瘤后填塞同種異體的骨質(zhì)或者聚甲基丙烯酸甲脂可以明顯降低復(fù)發(fā)率[14]。若腫瘤發(fā)生在特殊部位如顱底，徹底地手術(shù)治療有引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的可能，可采用術(shù)后放療方式降低腫瘤復(fù)發(fā)率。但是，也有學(xué)者提出，術(shù)后放療可能會大大提高腫瘤惡變幾率[15]。

[1]Jaffe HL,Lichtenstein L.Chondromyxoid fibroma of bone：a distinctive benign tumor likely to be mistaken especially for chondrosarcoma〔J〕.Arch Pathol (Chic), 1948,45:541.

[2]Henry BA,Richard LM,Mark AG,et al.Chondromyxoid fibroma of rib with a novel chromosomal translocation：a report of four additional cases at unusual sites〔J〕.Diagnostic Pathology,2007,2:44.

[3]Sharma H,Jane MJ,Reid R.Chondromyxoid fibroma of the foot and ankle：40 years' Scottish bone tumour registry experience〔J〕.Int Orthop,2006,30(3)：205.

[4]Crocker M,Corns R,Bodi I,et al.Chondromyxoid fibroma of the skull base invading the occipitocervical junction：report of a unique case and discussion〔J〕.Skull Base,2010,20(2):101.

[5]Morris LG,Rihani J,Lebowitz RA,et al.Chondromyxoid fibroma of sphenoid sinus with unusual calcifications：case report with literature review〔J〕.Head Neck Pathol,2009,3(2):169.

[6]Zillmer DA,Dorfman HD.Chondromyxoid fibroma of bone：thirty-six cases with clinicopathologic correlation〔J〕.Hum Pathol,1989,20(10):952.

[7]黃 瑾，蔣智銘，張惠箴，等.軟骨黏液樣纖維瘤和軟骨母細(xì)胞瘤的臨床病理差異與組織發(fā)生關(guān)系〔J〕.臨床與實(shí)驗病理學(xué)雜志，2008,24(1)：50.

[8]Veras EFT,Santamaria IB,Luna MA.Sinonasal chondromyxoid fibroma 〔J〕.Ann Diagn Pathol,2009,13:41.

[9]Romeo S,Bovée JV,Grogan SP,et al.Chondromyxoid fibroma resembles in vitro chondrogenesis,but differs in expression of signalling molecules〔J〕.J Pathol,2005,206(2):135.

[10]于寅堯， 萬志水.軟骨黏液樣纖維瘤12例臨床分析〔J〕.河北醫(yī)學(xué)，2003,9(12)：1100.

[11]王 瑩,吳文娟，鐘志偉，等.軟骨黏液樣纖維瘤臨床、影響、病理學(xué)分析與鑒別〔J〕.河北醫(yī)藥，2009,31(10):1193.

[12]Granter SR,Renshanw AA,Kozakewich HP,et al.The pericentromeric inversion,inv(6)(p25q13),is a novel diagnostic maker in chondromyxoid fibroma〔J〕.Mod Pathol,1998,11(11):1071.

[13]Yasuda T,Nishio J,Sumegi J,et al.Aberrations of 6q13 mapped to the COL12A1 locus in chondromyxoid fibroma〔J〕.Mod Pathol,2009,22(11):1499.

[14]Lersundi A,Mankin HJ,Mourikis A,et al.Chondromyxoid fibroma a rarely encountered and puzzling tumor〔J〕.Clin Orthop Relat Res,2005,439:171.

[15]Feuvret L,Noěl G,Calugaru V,et al.Chondromyxoid fibroma of the skull base：differential diagnosis and radiotherapy：two case reports and a review of the literature〔J〕.Acta Oncol,2005,44(6):545.