北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（100061）鞏玉香 薛玲 王輝

北京國醫(yī)械華光認(rèn)證有限公司（100011）蓋鳳英

根據(jù)醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)要求，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立并運行質(zhì)量管理體系。第二類、第三類醫(yī)療器械注冊時，應(yīng)提交有效的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系證明文件。目前，按照適用的依據(jù)不同，醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核工作涉及體外診斷試劑產(chǎn)品、無菌和植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品以及其他有源類、無源類普通醫(yī)療器械產(chǎn)品。體系考核現(xiàn)場檢查工作內(nèi)容涉及企業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施、硬件資源、產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制、企業(yè)管理體系與記錄等方面。

而各醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)模、產(chǎn)品類別、機構(gòu)設(shè)置、人員數(shù)量、廠房布局、管理模式等千差萬別。這些因素使得質(zhì)量管理體系現(xiàn)場考核工作具有復(fù)雜性和多樣性的特點。通常，檢查員按照相應(yīng)法規(guī)對條款進行判定時，無法考核該條款涉及的企業(yè)所有相關(guān)情況，而只能通過與企業(yè)溝通交流、現(xiàn)場觀察、考核相關(guān)文件及記錄等方式抽取適當(dāng)?shù)臉颖綶1]。因此，抽樣的合理性對現(xiàn)場審核的正確性、充分性和有效性起著重要作用，直接影響對企業(yè)質(zhì)量管理體系評價及審查結(jié)論的客觀性、準(zhǔn)確性。

為了促進醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核工作的科學(xué)性和規(guī)范性，保障現(xiàn)場檢查工作的客觀性和公正性，我們在對美國FDA[2][3]以及第三方認(rèn)證機構(gòu)調(diào)研的基礎(chǔ)上，與北京國醫(yī)械華光認(rèn)證有限公司的審核員的支持下，結(jié)合現(xiàn)有醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核工作的實際情況，給出了關(guān)于現(xiàn)場檢查時抽樣問題的一些建議。

本文簡單介紹了抽樣基本要求、常用方法、抽取數(shù)量等基礎(chǔ)知識，并結(jié)合實際工作給出了抽樣建議。但是，鑒于現(xiàn)場考核情況的復(fù)雜性和多樣性，本文未給出統(tǒng)一的抽樣方案。在現(xiàn)場檢查時，檢查人員應(yīng)根據(jù)不同的產(chǎn)品特性和企業(yè)質(zhì)量管理體系運行實際情況，確定抽樣方案。

1 抽樣基礎(chǔ)

抽樣是在被評價的總體中抽取一部分個體，以所抽取的個體對總體作估計和判斷的一種方法。

1.1 抽樣的基本要求 ①總體明確。針對審核的項目或標(biāo)準(zhǔn)條款要求，應(yīng)明確企業(yè)所制定的相應(yīng)制度或要求以及相關(guān)記錄等情況。②樣本有效。抽樣應(yīng)符合審核目的要求，所抽樣本應(yīng)是審核范圍內(nèi)的有效樣本。③方法適用。針對現(xiàn)場考核的具體情況，檢查人員可以采用適當(dāng)?shù)某闃臃椒ㄟx取樣本。④數(shù)量適當(dāng)。樣本數(shù)量應(yīng)符合抽樣原理、均衡并有代表性。⑤風(fēng)險可接受。檢查員在考慮抽樣方案時，應(yīng)考慮抽樣風(fēng)險是否降低到可接受的水平。抽樣風(fēng)險越低，抽取的樣本量越大。

1.2 抽樣方法 常用的抽樣方法包括簡單隨機抽樣、系統(tǒng)抽樣、分層抽樣、整群抽樣、多階段抽樣等。

1.2.1 簡單隨機抽樣 樣本相對容量不大，各個體基本相同時，對總體不進行任何處理，從總體中任意抽取n個樣本對總體進行評價的方法?？傮w中各個體被抽中的概率相等。

1.2.2 系統(tǒng)抽樣 系統(tǒng)抽樣也稱等距抽樣或機械抽樣。在總體中個體數(shù)量較多時，將總體分為較為均衡的幾個部分，按預(yù)定間隔從每個部分中抽取一個樣本。

1.2.3 分層抽樣 當(dāng)組成總體的幾個部分有明顯的差異時，常將總體分成幾個部分/層，然后按照各個部分/層所占的比例進行抽樣。

1.2.4 整群抽樣 整群抽樣是指將整體中各單位歸并成若干個互不交叉、互不重復(fù)的多個群，然后隨機抽選一部分群，再以群為抽樣單元，按某種概率抽樣技術(shù)，對抽中的群中的個體進行抽樣。

1.2.5 多級抽樣 也稱多階段抽樣，在抽取樣本時，分為兩個或兩個以上的階段從總體中抽取樣本。其具體過程為：第一階段，將總體分為若干個一級抽樣單位，從中抽選若干個一級單位入樣；第二階段，將入樣的每個一級單位分成若干個二級抽樣單位，從入樣的每個一級單位中各抽選若干個二級單位入樣，以此類推，直到獲得最終樣本。

1.3 抽樣數(shù)量 目前，對于現(xiàn)場審核時應(yīng)抽取樣本的數(shù)量尚無明確規(guī)定。檢查員可根據(jù)產(chǎn)品的情況和風(fēng)險、企業(yè)質(zhì)量管理體系的運行情況、涉及樣本的總體情況、審核時間及相關(guān)情況確定適當(dāng)?shù)某闃訑?shù)量。目前，如果抽取的樣本為系統(tǒng)性不合格，且具有代表性，則一個樣本即可判斷該條款不合格。

2 抽樣的基本原則

進行現(xiàn)場審查時，檢查員可以根據(jù)企業(yè)及申報產(chǎn)品的具體情況采用適當(dāng)?shù)某闃臃绞?。為保障現(xiàn)場檢查工作的客觀性、公正性和一致性，給出了抽樣的基本原則，以期為檢查員指定抽樣方案提供幫助。

2.1 抽取有代表性的產(chǎn)品 同時考核多個醫(yī)療器械產(chǎn)品時，可綜合產(chǎn)品性能結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品的風(fēng)險和產(chǎn)量等方面的情況，抽取有代表性的產(chǎn)品以及風(fēng)險高和產(chǎn)量大的產(chǎn)品。

2.1.1 同時考核普通醫(yī)療器械產(chǎn)品時，應(yīng)抽取典型產(chǎn)品重點考核。

2.1.2 同時考核多個體外診斷試劑產(chǎn)品時，抽取的產(chǎn)品應(yīng)覆蓋不同工藝、劑型。

2.1.3 同時考核無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品或植入類醫(yī)療器械產(chǎn)品時，應(yīng)抽取其中的典型產(chǎn)品且覆蓋無菌和植入性兩種醫(yī)療器械。同時，應(yīng)優(yōu)先考慮生產(chǎn)量較大或者風(fēng)險較高的一個或多個產(chǎn)品。

2.2 應(yīng)考慮追溯因素 考核產(chǎn)品的設(shè)計控制、采購控制、過程控制、產(chǎn)品檢驗和試驗控制方面時，可以抽取圍繞代表性產(chǎn)品某一序列號（或批號）展開。判斷產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)記錄是否可實現(xiàn)追溯，考核相關(guān)質(zhì)量記錄的可追溯性和真實性。

2.3 應(yīng)覆蓋所有生產(chǎn)地址 申請考核產(chǎn)品涉及一個以上生產(chǎn)地址的，應(yīng)明確各生產(chǎn)地址間關(guān)系以及各個地址的具體功能。抽樣樣本應(yīng)覆蓋所有生產(chǎn)及檢驗地址。

2.4 應(yīng)考慮樣本的時間跨度 現(xiàn)場考核時，特別是產(chǎn)品重新注冊申報質(zhì)量體系考核的，應(yīng)考慮時間的跨度，避免抽取的樣本集中在同一時間段，以考核企業(yè)質(zhì)量體系運行的穩(wěn)定性和連續(xù)性。

3 現(xiàn)場檢查抽樣要點

我們不能針對所有檢查條款給出具體的抽樣方案。但是，為了增加可操作性，我們結(jié)合通用標(biāo)準(zhǔn)YY/T0287-2003中在審查過程中應(yīng)重點關(guān)注的部分條款，給出了一些抽樣的建議，希望能對現(xiàn)場檢查的抽

樣工作有所幫助。

3.1 文件控制 查看受控文件清單，檢查文件控制的范圍是否包括了管理性文件，技術(shù)性文件及外來文件。對于管理性文件，可隨機抽查2-3份程序文件和三級文件，也可側(cè)重抽查更改和換版的文件。對于技術(shù)性文件，可選擇其有代表性的產(chǎn)品的技術(shù)文件，也可側(cè)重抽查新產(chǎn)品和產(chǎn)生設(shè)計更改產(chǎn)品的技術(shù)文件。對于外來文件，可結(jié)合產(chǎn)品特點和檢查員的專業(yè)知識，側(cè)重抽查該類產(chǎn)品的相關(guān)的和最新發(fā)布的法律法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，并隨機抽查其企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的引用標(biāo)準(zhǔn)。對于此條款的審核可貫穿于整個審核過程中。

3.2 人力資源 結(jié)合產(chǎn)品特點和生產(chǎn)工藝，可側(cè)重抽查以下人員的任命、崗位職責(zé)、培訓(xùn)、考核等情況：①生產(chǎn)、檢驗等質(zhì)量相關(guān)部門的負(fù)責(zé)人；②關(guān)鍵工序、特殊過程的生產(chǎn)人員；③檢驗人員；④同時考慮人員的變動和任職時間，側(cè)重抽查新入職人員。

3.3 基礎(chǔ)設(shè)施 本部分檢查的抽樣應(yīng)考慮以下方面：①潔凈室相關(guān)設(shè)施，如空調(diào)機組、制水、制氣設(shè)備；②關(guān)鍵工藝和特殊工序涉及的設(shè)備設(shè)施，如數(shù)控機床、滅菌設(shè)備、封口設(shè)備、凍干設(shè)備；③所抽取的批記錄的生產(chǎn)日期。

3.4 工作環(huán)境 沒有潔凈環(huán)境要求的產(chǎn)品，可結(jié)合環(huán)境的控制點予以抽查。有潔凈環(huán)境要求的產(chǎn)品，若連續(xù)生產(chǎn)，可按照時間間隔抽查每個環(huán)境監(jiān)測記錄（應(yīng)包括各個監(jiān)測項目）；若非連續(xù)生產(chǎn)，可重點抽查其生產(chǎn)量較大時間段的環(huán)境監(jiān)測記錄。對于有特殊要求的，還應(yīng)結(jié)合具體情況予以側(cè)重抽查。

3.5 設(shè)計開發(fā)/產(chǎn)品技術(shù)文檔 對于首次注冊產(chǎn)品，應(yīng)重點關(guān)注其設(shè)計開發(fā)情況，如有多個產(chǎn)品，可選擇典型產(chǎn)品予以抽查，也可結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險，抽查高風(fēng)險產(chǎn)品。對于重新注冊產(chǎn)品，應(yīng)重點關(guān)注設(shè)計開發(fā)的更改情況，抽查有設(shè)計更改的產(chǎn)品。

3.6 采購過程 應(yīng)了解對于采購產(chǎn)品按照重要程度不同進行分級管理以及相應(yīng)的供方

管理的辦法。抽取樣本時，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的情況同時考慮以下方面：①不同的級別，如重要原材料，一般原材料等；②不同的供方管理方法，如外購、分裝供方等；③供方更改的情況；④屬于醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品。

3.7 生產(chǎn)和服務(wù)提供 應(yīng)了解產(chǎn)品的生產(chǎn)流程、關(guān)鍵工序、特殊過程，獲取相關(guān)工藝文件、作業(yè)指導(dǎo)書。檢查員在抽取樣本時，應(yīng)考慮以下方面：①不同的生產(chǎn)工藝；②關(guān)鍵工序和特殊過程（規(guī)程、設(shè)備）。本條款的檢查還應(yīng)注意現(xiàn)場檢查和文件檢查相結(jié)合。

3.8 過程確認(rèn) 應(yīng)重點關(guān)注特殊過程，且不應(yīng)抽樣考核。

3.9 監(jiān)視測量設(shè)備 查看監(jiān)視測量設(shè)備清單；對于進貨檢驗和過程檢驗所用的設(shè)備器具，隨機抽取3-5份予以檢查；對于企業(yè)具備所有出廠檢測所用的設(shè)備，不得抽樣。

3.10 過程的監(jiān)視和測量 審查員應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的風(fēng)險和產(chǎn)量等情況予以抽樣。對于進貨檢驗，應(yīng)結(jié)合采購過程予以抽樣。對于過程檢驗，應(yīng)考慮產(chǎn)品關(guān)鍵工藝和特殊工序的檢驗。對于出廠檢驗，應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的全部出廠檢驗項目。本條款的檢查還應(yīng)注意現(xiàn)場檢查和文件檢查相結(jié)合。適用時，同時考核制水、制氣等過程的監(jiān)測項目。