楊曉

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，北京 100071

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)展的晚期事件。癌細胞從原發(fā)瘤處侵襲基底膜、穿越細胞外基質(zhì)、內(nèi)滲入血管或者淋巴管、與宿主細胞相互作用、黏附于基底膜外滲進入遠端組織，在與原發(fā)瘤不同的解剖學(xué)部位形成微轉(zhuǎn)移灶，并最終適應(yīng)陌生的組織環(huán)境獲得生長優(yōu)勢發(fā)展成大的腫瘤[1]。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細胞通過遺傳和表觀遺傳的改變獲得新的特性、并通過與非腫瘤基質(zhì)細胞或者其他類型細胞協(xié)同作用改變組織微環(huán)境，以使腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移的每一個環(huán)節(jié)適應(yīng)新的組織環(huán)境并存活下來[2]。在此過程中，腫瘤通過持續(xù)的血管形成 (Angiogenesis) 以提供腫瘤生長必需的營養(yǎng)和氧氣并帶走代謝廢物[3]。與正常組織的血管相比，腫瘤組織中的新生血管結(jié)構(gòu)變形、因為周細胞覆蓋不全而易于滲漏，在腫瘤細胞的散播和轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用。腫瘤血管形成的啟動取決于促血管形成和抗血管形成信號通路的消長和平衡，已經(jīng)確證與腫瘤血管形成密切相關(guān)的信號通路包括血管內(nèi)皮生長因子-A (VEGF-A)、成纖維細胞生長因子 (FGF)、凝血酶敏感蛋白-1 (TSP-1) 等等。腫瘤細胞如何激活通常處于靜息狀態(tài)的血管形成過程，一直受到相關(guān)領(lǐng)域研究者的高度關(guān)注。

近年來，細胞內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)RNA—miRNA被發(fā)現(xiàn)可以在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄組的表達，在腫瘤發(fā)生發(fā)展等病理過程中具有重要作用[4]。miRNA是一種大小約為18~24個堿基的單鏈小分子RNA，與靶基因mRNA分子的3￠端非編碼區(qū)域 (3￠UTR) 或者編碼區(qū)互補配對后，主要通過降低 mRNA分子穩(wěn)定性和翻譯抑制兩種方式參與靶基因表達調(diào)控。在人類腫瘤組織中，miRNA以及調(diào)控miRNA生物合成酶類表達失調(diào)的現(xiàn)象非常普遍[5-6]。研究顯示，一些腫瘤細胞過表達的miRNA可以通過靶向Dicer減少miRNA的合成、誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換 (EMT)、促進細胞遷移和侵襲，從而細胞自主性地促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[7-8]。還有一些 miRNA在腫瘤組織中明顯下調(diào)，這些 miRNA通過抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶、下調(diào)促轉(zhuǎn)移基因，細胞自主性地抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[9-11]。對于腫瘤細胞中的 miRNA是否能通過非細胞自主性的作用調(diào)節(jié)其他非腫瘤細胞的功能，通過改變腫瘤細胞的微環(huán)境進而改變腫瘤轉(zhuǎn)移的進程，此前幾乎一無所知。

2012年1月12日Nature雜志發(fā)表了洛克菲勒大學(xué)Sohail F. Tavazoie1小組題為“癌癥細胞的一個 miRNA調(diào)節(jié)子介導(dǎo)內(nèi)皮細胞招募和轉(zhuǎn)移”的最新研究成果。此前紀念Sloan-Kettering癌癥中心 Joan Massague小組的研究結(jié)果顯示，miR-126在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯著下降，表達重建后通過減弱腫瘤細胞增殖抑制腫瘤細胞的肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移[10]。在本研究中，他們提供了體外和體內(nèi)的證據(jù)，證明腫瘤細胞內(nèi)源的 miR-126非細胞自主性地抑制內(nèi)皮細胞招募至轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞。他們提供了可信的數(shù)據(jù)證明miR-126通過靶向調(diào)節(jié)類胰島素生長因子結(jié)合蛋白 2 (IGFBP2)、磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移蛋白(PITPNC1) 和 c-Mer酪氨酸激酶 (MERTK)，抑制血管內(nèi)皮細胞招募、轉(zhuǎn)移相關(guān)的血管形成以及轉(zhuǎn)移灶的定植。轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞分泌IGFBP2通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞 IGF1活化的 I型IGF受體招募內(nèi)皮細胞，PITPNC1也通過調(diào)節(jié)IGFBP2促進內(nèi)皮細胞招募；而從腫瘤細胞裂解的MERTK受體則通過競爭性拮抗GAS6配體促進內(nèi)皮細胞招募。有意義的是，內(nèi)皮細胞與乳腺癌細胞共注射徹底挽救了 miR-126過表達導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移缺陷，證明腫瘤細胞miR-126抑制轉(zhuǎn)移的效應(yīng)確實是非細胞自主性地通過減弱內(nèi)皮細胞招募而達成的。該研究的發(fā)現(xiàn)揭示了癌癥細胞-內(nèi)皮細胞相互作用和協(xié)同在腫瘤轉(zhuǎn)移起始和轉(zhuǎn)移灶定植中不可或缺的重要作用，明確了IGFBP2/IGF1/IGF1R和GAS6/MERTK信號通路調(diào)節(jié)腫瘤細胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞招募、進而促進腫瘤轉(zhuǎn)移的重要功能。

這些新發(fā)現(xiàn)提示腫瘤細胞不僅可以通過miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)細胞自主性地改變腫瘤細胞的特質(zhì)，同時可以通過非細胞自主性的作用改變相鄰非腫瘤細胞的特性，創(chuàng)造利于腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。這些有意思的新發(fā)現(xiàn)同時提出了更多的問題，例如，腫瘤細胞與其他細胞間的相互作用是否也受到腫瘤細胞 miRNA的調(diào)節(jié)并在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起作用？不同類型的腫瘤細胞是否使用同樣的 miRNA網(wǎng)絡(luò)和機制調(diào)控血管內(nèi)皮細胞招募？腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān) miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的細胞自主性和非細胞自主性功能是否存在協(xié)同效應(yīng)？腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān) miRNA在轉(zhuǎn)移的不同階段是如何被調(diào)控的？相信相關(guān)領(lǐng)域的新進展將為惡性腫瘤的診斷和治療提供有價值的新靶標(biāo)。

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