北京市藥品審評(píng)中心（100053）王建嬌 馮欣 田曉娟 周立新 佟利家

2011年6月28日國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，在其網(wǎng)站發(fā)布了《關(guān)于啟用糖鹽水類注射液審評(píng)模版的事宜》，制定了糖鹽水類注射液的審評(píng)模版，明確表示要依據(jù)審評(píng)模版進(jìn)行集中審評(píng)。對(duì)通過集中審評(píng)發(fā)現(xiàn)存在的共性問題，進(jìn)行總結(jié)歸納。

1 糖鹽水注射液補(bǔ)充申請(qǐng)常見問題

1.1 申請(qǐng)事項(xiàng)填寫不全 對(duì)于糖鹽水主要補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)在一個(gè)申請(qǐng)中同時(shí)變更多個(gè)事項(xiàng)，這就要求申請(qǐng)人在填寫“注冊(cè)申請(qǐng)表”時(shí)，逐一填寫，內(nèi)容完整。此外，在第二次申報(bào)時(shí)，應(yīng)如實(shí)填寫并注明此前未獲批準(zhǔn)的理由。但亦有申請(qǐng)人在填寫時(shí)就忽略了一部分內(nèi)容。

1.2 申請(qǐng)的規(guī)格為非常規(guī)規(guī)格 在糖鹽水的補(bǔ)充申請(qǐng)中，都會(huì)涉及到品種的規(guī)格。根據(jù)國家食藥監(jiān)管局2004年7月26日發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函[2004]91號(hào)）（簡稱《通知》）第五項(xiàng)“除按照上述規(guī)定執(zhí)行外，大輸液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，水針一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格”的要求，對(duì)于申請(qǐng)中涉及的裝量規(guī)格符合上述要求的，予以認(rèn)可。對(duì)于濃度規(guī)格，應(yīng)與2010年版藥典收載的濃度相符合[1]。

1.3 包材證明性文件不全 主要涉及糖鹽水變更包材補(bǔ)充申請(qǐng)，申報(bào)資料中應(yīng)提供包材及各直接接觸藥品的藥包材配件的供應(yīng)商資質(zhì)（包括營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證等）、包材注冊(cè)證、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等，而申請(qǐng)人往往會(huì)忘記提供該類材料。

1.4 滅菌條件不符合目前技術(shù)要求 根據(jù)SFDA于2008年1月10日發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（簡稱7號(hào)文）的要求，對(duì)于氯化鈉注射液、滅菌注射用水，耐熱性好，可以承受過度殺滅法滅菌的品種，滅菌條件應(yīng)滿足F0值≥12，但有些申請(qǐng)人仍采用F0值＞8的滅菌條件進(jìn)行滅菌，不符合7號(hào)文的要求。

1.5 未提供滅菌工藝驗(yàn)證資料或提供的資料不全 根據(jù)7號(hào)文的要求，為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，應(yīng)進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證并提供相關(guān)資料。而有的申報(bào)資料中未提供滅菌工藝驗(yàn)證資料。對(duì)于葡萄糖和葡萄糖氯化鈉注射液，采用殘存概率法滅菌，且在2011年6月28日之后受理的品種，除提供7號(hào)文要求的驗(yàn)證資料外，還應(yīng)按照藥審中心網(wǎng)站同日發(fā)布的《關(guān)于啟用糖鹽水類注射液審評(píng)模版的事宜》的相關(guān)要求，說明其重要的質(zhì)控信息。

1.6 采用其他品種驗(yàn)證資料豁免本次申請(qǐng)滅菌工藝驗(yàn)證資料的情況 在糖鹽水品種采用過度殺滅法滅菌，且生產(chǎn)線已獲得GMP認(rèn)證時(shí)，滅菌工藝與已驗(yàn)證品種相同或更苛刻，可提供藥液性質(zhì)基本一致、同一生產(chǎn)線、相同規(guī)格（包括包裝規(guī)格）、相同包材、滅菌車裝載方式保持一致品種的驗(yàn)證報(bào)告，以豁免本次申請(qǐng)品種的工藝驗(yàn)證資料。審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，有的申請(qǐng)人提供的滅菌設(shè)備驗(yàn)證資料不完整或與本次申報(bào)提供的規(guī)格不符，導(dǎo)致無法判斷提供的已批品種的驗(yàn)證報(bào)告是否能作為本次申請(qǐng)滅菌工藝驗(yàn)證豁免的理由。

1.7 采用半透性包材穩(wěn)定性試驗(yàn)條件不符合要求 對(duì)于直接接觸藥品包材為半透性容器的品種，穩(wěn)定性研究應(yīng)符合《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》和中國藥典2010年版二部的要求，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、相對(duì)濕度25%±5%的條件下進(jìn)行，長期試驗(yàn)應(yīng)在25℃±2℃、相對(duì)濕度40%±5%或30℃±2℃、相對(duì)濕度35%±5%的條件下進(jìn)行。中國藥典2005年版二部附錄僅規(guī)定了加速試驗(yàn)的相對(duì)濕度應(yīng)為25%±5%，未提及長期試驗(yàn)，因此，有的申請(qǐng)人在做穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)未考慮包材的特性，未按采用半透性容器包裝樣品的試驗(yàn)條件進(jìn)行。

2 關(guān)于糖鹽水補(bǔ)充申請(qǐng)的相關(guān)建議

2.1 申請(qǐng)人應(yīng)密切關(guān)注國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的法律法規(guī)、藥品審評(píng)中心網(wǎng)站發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求和技術(shù)指導(dǎo)原則。

2.2 申請(qǐng)人需嚴(yán)格按照國家局2008年1月10日發(fā)布的7號(hào)文的要求、藥審中心網(wǎng)站2011月6月28日發(fā)布的《關(guān)于啟用糖鹽水類注射液審評(píng)模版的事宜》及《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》的相關(guān)要求，進(jìn)行糖鹽水品種的變更研究并提供全面、完整、真實(shí)的申報(bào)資料，使申請(qǐng)人能夠盡早開展研究驗(yàn)證工作。