北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腫瘤血液科 李 瀟 許亞梅 賈 玫 侯 麗 李冬云

腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常見并發(fā)癥，發(fā)生率為30％～50％[1]，是肺癌死亡的主要原因之一，自然生存期僅為1～2個(gè)月[2]。全腦放療或立體定位放療是目前肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段，可使患者中位生存期提高到4～6個(gè)月。分子靶向藥物治療做為進(jìn)展期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案，具有與細(xì)胞毒性藥物相當(dāng)?shù)呐R床療效[3]。研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定治療作用，我科應(yīng)用鹽酸?？颂婺嶂委烴SCLC腦轉(zhuǎn)移1例取得明顯療效，報(bào)道如下。

臨床資料

柏××，女性，66歲，2010年8月出現(xiàn)左肩背部疼痛，查胸CT示左上肺占位。2010年9月16日行左上肺癌根治性切除術(shù)，術(shù)后病理示中低分化腺癌ⅢA期（T2N2M0）。2010年10月～2010年12月行4周期GC方案輔助化療（GEM 1.6g d1，1.4g d8；CBP 400mg，d2 q21d）。2011年6月胸部CT提示肋骨多發(fā)轉(zhuǎn)移。2011年6月～2011年9月行4周期多西他賽單藥化療（TXT 60mg d1，d8 q21d），療效評(píng)價(jià)SD。2011年12月患者出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)不利，頭顱MRI示顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤（見圖1）。2011年12月口服鹽酸埃克替尼125mg，tid，po，服藥1個(gè)月后（2012年1月4日），復(fù)查頭顱MRI：顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較前明顯減少（見圖2），療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。服藥2個(gè)月后（2012年2月14日），復(fù)查頭顱MRI提示顱內(nèi)病灶明顯減?。ㄒ妶D3）。服藥6個(gè)月后（2012年6月28日），復(fù)查頭顱MRI提示病情穩(wěn)定（見圖4）。

討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移以顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶為特點(diǎn)，常伴有顱內(nèi)壓迫癥狀，危及患者生命，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。全腦放療是腦轉(zhuǎn)移癌有效姑息治療手段之一，它可減輕顱內(nèi)癥狀，延長(zhǎng)患者生存期。近期研究發(fā)現(xiàn)[4]，由于惡性腫瘤自身分泌某些特殊物質(zhì)以及腦缺血導(dǎo)致血腦屏障功能破壞，使外周藥物可以通過血腦屏障直接作用于顱內(nèi)病灶，為肺癌腦轉(zhuǎn)移治療提供了新空間。

表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）是一種糖蛋白跨膜受體，對(duì)細(xì)胞增殖、存活、遷移和血管生成具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用[5]，近80％~85％的NSCLC可以檢測(cè)到EGFR。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[6]，非小細(xì)胞肺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移與癌細(xì)胞EGFR表達(dá)水平升高密切相關(guān)。因此阻斷EGFR信號(hào)通路被認(rèn)為是治療NCSCL關(guān)鍵靶點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是近年來非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療的研究熱點(diǎn)，代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼及?？颂婺?。EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移作用機(jī)制尚不明確。研究表明EGFR-TKI作為小分子化合物可部分通過血腦屏障，但缺乏隨機(jī)，大樣本，多中心的臨床實(shí)驗(yàn)。臨床試驗(yàn)證明[7]吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移客觀反應(yīng)率為10％-83％，總疾病控制率為27％~63％，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為3～13.5個(gè)月。王燕等[8]報(bào)道吉非替尼單藥治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效率為27.8％。在具有L858R點(diǎn)突變和外顯子19缺失的表皮生長(zhǎng)因子突變患者中，吉非替尼/厄洛替尼治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的有效率高達(dá)75％[9]。

圖1 治療前

圖2 ?？颂婺嶂委?個(gè)

圖3 ?？颂婺嶂委?個(gè)

鹽酸?？颂婺崾且粋€(gè)強(qiáng)效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與吉非替尼及厄洛替尼相似[10]。但目前尚無鹽酸?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)報(bào)道。

本例為女性肺腺癌患者，無吸煙史，遺憾的是未作EGFR基因檢測(cè)?；颊咝g(shù)后9個(gè)月，輔助化療后6個(gè)月出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，二線化療后3月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，埃克替尼為三線用藥?？诜？颂婺嶂委?個(gè)月后臨床療效評(píng)價(jià)即為大PR，高度提示本患為EGFR-TKI優(yōu)勢(shì)人群，證明鹽酸?？颂婺釋?duì)于肺腺癌腦轉(zhuǎn)移具有明顯療效。本例患者觀察時(shí)間較短，有待進(jìn)一步臨床觀察。

圖4 埃克替尼治療6個(gè)月

[1] 廖美琳,趙家美,楊新法.肺癌[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2003：344-347

[2] Patchell RA,Brain metastases and carcinomatous meningitis[A].In：Abeloft MD,Armitage JO,Lichter AS,et al.Clinical Oncology.Volume 1.Second edition[J].Beijing：Science PRESS,2002.820-835.

[3] Krismg,Natale RB,Herbst RS,et al.Efficacy of gefitnib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，insynptomatic patients with non-small cell lung cancer：a randomized trial[J].JAMA,2003,290（16）：2149-2158.

[4] Yun Oh, David J.Stewart Oh Y, Stewart DJ.Systemic therapy for lung cancer brain metastases：a rationale for clinical trials[J].Oncology,2008,22（2）：168-178.

[5] Ciardiello F,Tortora G.EGFR antagonists in cancer treatment[J].New Engl J Med,2008,358（11）：1160-1174.

[6] Cesare G,Maria AB,Clorinda S,et al.Erlotinib in Non-Small Cell Lung Cancer Treatment：Current Status and Future Development[J].The Oncologist,2007,12（7）：840-849.

[7] Wu C,Li YL,Wang ZM,et al.Gefitinib as palliative therapy for lung adenocarcinoma metastatic to the brain[J].Lung Cance,2007,57（3）：359-364.

[8] 王燕,王穎,王彬,等.吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的初步結(jié)果[J].中國(guó)肺癌雜志,2008,11（1）：147-149.

[9] Costa DB,Kobayashi S.Response of intracranial metastases to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors：it may all depend on EGFR mutations[J].J Clin Oncol,2008,26（4）：686.

[10] 譚芬來,張力,趙瓊,等.國(guó)家一類新藥鹽酸埃克替尼的藥理與臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志,2009,18（18）：1691-1694.