石慶芳 韓軼超 姜立真 楊俊娥

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，絕大部分原發(fā)性肝癌患者就診時(shí)已達(dá)中晚期，失去手術(shù)及介入等治療的機(jī)會(huì)，這時(shí)化療成為主要治療手段。20世紀(jì)50年代起，系統(tǒng)化療就開始應(yīng)用于治療肝癌，然而包括阿霉素、5-氟尿嘧啶(5-Fu)及順鉑等細(xì)胞毒藥物治療肝癌未發(fā)現(xiàn)具有生存獲益，目前晚期肝癌尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。近年來，F(xiàn)OLFOX4化療方案應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌等胃腸道腫瘤的治療使得預(yù)后明顯改善［1－3］，啟發(fā)了肝癌化療的研究。我們采用FOLFOX4方案對(duì)23例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行化療取得了較好療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2008年7月至2010年12月收治的原發(fā)性肝癌患者27例納入本研究，其中男16例，女11例;年齡40～71歲，平均年齡57.3歲。臨床表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛，納差，乏力。其中19例經(jīng)病理診斷為原發(fā)性肝癌，無組織病理學(xué)診斷依據(jù)的8例按照中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌協(xié)會(huì)專業(yè)委員會(huì)2001年制定的“原發(fā)性肝癌臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”［4］作出臨床診斷，確診為原發(fā)性肝癌。全組均有可評(píng)價(jià)病灶?；熐俺Ｒ?guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能，盆腹CT、心電圖，X線胸片及全身骨掃描了解一般狀況，確定無化療禁忌證。

1.2 治療方法 27例均接受FOLFOX4方案:奧沙利鉑(LOHP)85 mg/m2靜脈滴注 2 h，第 1天;亞葉酸鈣(CF)200 mg/m2靜脈滴注，2 h，第 1、2 天;5-Fu 400 mg/m2，靜脈滴注，第1、2 天，5-Fu 600 mg/m2微泵持續(xù)靜脈滴注，22 h，第 1、2天化療，每2周重復(fù)1次。入組患者應(yīng)用化療藥物前均預(yù)防性應(yīng)用止吐藥物托烷司瓊5 mg入壺。每2周期評(píng)價(jià)化療療效和不良反應(yīng)。化療過程中，當(dāng)白細(xì)胞減少低于3×109/L時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子生白治療，血小板為正常值下限的給予白介素-11治療，血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)高于正常上限時(shí)給予還原型谷胱甘肽保肝治療。

1.3 臨床療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 化療療效采用2000年2月確定的新的實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)RECIST判定標(biāo)準(zhǔn)［5］?？捎^察病灶均應(yīng)用螺旋CT測(cè)量并比較。完全緩解(complete response，CR):指所有靶病灶全部消失;部分緩解(partial response，PR):指所有靶病灶的最大長(zhǎng)徑總和減少≥30%;穩(wěn)定(stable disease，SD):是指所有靶病灶最大長(zhǎng)徑總和減少＜30%或增大＞20%。進(jìn)展(progressive disease，PD)是所有靶病灶的最大長(zhǎng)徑總和增大≥20%。用CR+PR+SD統(tǒng)計(jì)化療有效率(response rate，RR)。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［6］分為0～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 27例患者均完成至少2周期化療，其中完成2周期2例，完成3周期1例，完成4周期4例，完成5周期3例，完成6周期17例。2例完成2個(gè)周期后腫瘤明顯縮小，但在4個(gè)周期后腫瘤迅速增大。21例表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛者有18例化療后明顯緩解。原發(fā)病灶無臨床完全緩解病例，臨床部分緩解(PR)3例，疾病穩(wěn)定(SD)13例，疾病進(jìn)展(PD)11例，客觀有效率(CR+PR+SD)為59%。緩解期2.2～8個(gè)月，平均3.6 個(gè)月，生存期 3.2 ～18 個(gè)月，平均6.6個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和周圍神經(jīng)毒性。不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度。無腹瀉患者，出現(xiàn)便秘13例(48.1%)，輕度的惡心、嘔吐 13例(48.1%)。白細(xì)胞減少 20例(74.1%)，血小板減少11例(40.7%)，給予粒細(xì)胞集落刺激因子及白介素-11治療后血象恢復(fù)正常。感覺神經(jīng)毒性病變14例(51.9%)，表現(xiàn)為肢端麻木，經(jīng)冷刺激后加重，給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物及停藥后可逆轉(zhuǎn)。其他不良反應(yīng)分別為肝功能損害10例(37.0%)。未發(fā)生明顯的腎毒性。無1例因無法耐受化療不良反應(yīng)停止化療。

3 討論

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率逐年上升，居我國惡性腫瘤病死率的第二位，傳統(tǒng)上不能手術(shù)和介入治療或上述治療失敗后的進(jìn)展期晚期原發(fā)性肝癌患者往往面臨陷入無有效藥物選用的艱難境地。隨著新藥不斷問世，及傳統(tǒng)藥物氟尿嘧啶持續(xù)靜脈泵入的新用，大大提高了藥物的臨床療效。L-OHP是第三代鉑類化療藥，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，通過鉑化DNA化合物而抑制DNA的合成與修復(fù)，阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，可在15 min內(nèi)完成全部 DNA 的結(jié)合［7，8］，其與 DNA 的結(jié)合率比DDP快10倍，比DDP有更廣譜的抗癌活性，且與DDP無交叉耐藥［9］，這可能與 L-OHP所獨(dú)有的二氨環(huán)己烷基團(tuán)避開了DDP的某些耐藥機(jī)制有關(guān)。L-OHP對(duì)骨髓造血系統(tǒng)抑制較輕，常規(guī)量不需水化，腎毒性、耳毒性較小，胃腸反應(yīng)輕微，其突出的不良反應(yīng)是外周神經(jīng)毒性病變，隨累積劑量增加而加重，累積量達(dá)780～800 mg/m2時(shí)出現(xiàn)功能障礙達(dá)10% ～15%，但一般為可逆性，在停藥12～13周逐漸恢復(fù)。而5-Fu干擾DNA合成，二藥聯(lián)合應(yīng)用具有互補(bǔ)作用。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-Fu聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。CF是一種還原型葉酸，可以穩(wěn)定5-Fu與胸苷酸合成酶的結(jié)合，三者緊密結(jié)合形成三聯(lián)體，從而增強(qiáng)了5-Fu對(duì)DNA合成的抑制。FOLFOX4是根據(jù)5-Fu、亞葉酸鈣以及一種新的藥物奧沙利鉑研制出的一種復(fù)合抗癌藥物。研究表明FOLFOX4方案應(yīng)用與結(jié)直腸癌及轉(zhuǎn)移性肝癌改善了患者的生活質(zhì)量并提高了的生存期［10，11］。

本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu聯(lián)合治療方案治療原發(fā)性肝癌有較好療效。本研究中奧沙利鉑與5-Fu/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應(yīng)為:腹瀉，惡心，嘔吐等胃腸道反應(yīng)，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少等骨髓抑制以及外周感覺神經(jīng)病變等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。總體上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑與5-Fu/亞葉酸聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用5-Fu/亞葉酸時(shí)更常見、更嚴(yán)重。奧沙利鉑的劑量限制性不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在外周感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢體末端感覺障礙和(或)感覺異常，伴或不伴有痛性痙攣，通常遇冷會(huì)激發(fā)，在治療間歇期，癥狀通常會(huì)減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會(huì)逐漸加重。

本組臨床實(shí)踐證明FOLFOX4方案治療原發(fā)性肝癌安全、簡(jiǎn)便、療效明確、副作用少，提高了患者的生活質(zhì)量，是治療肝癌的有效方案，值得臨床推廣。由于本研究樣本量少，觀察時(shí)間短，尚需長(zhǎng)期、大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

1 簡(jiǎn)志祥.原發(fā)性肝癌治療的進(jìn)展及展望.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23:773-775.

2 楊健.FOLFOX4與FOLFIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌近期療效觀察.中國普通外科雜志，2009，1:374-375.

3 任閩山，邵光軍.中晚期胃癌FOLFOX4方案新輔助化療效果觀察.山東醫(yī)藥，2009，49:80-81.

4 中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì).原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn).實(shí)用癌癥雜志，2001，16:627.

5 Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.Journal of the National Cancer Institute，2000，92:205-216.

6 韓少良，邵永孚主編.癌癥化學(xué)治療的毒性反應(yīng)及其處理.第1版.上海:復(fù)旦大學(xué)出版社，2001.116-121.

7 林萬隆.奧沙利鉑的藥理作用及臨床應(yīng)用.中國腫瘤臨床，2000，27:872-874.

8 Al-Batran SE，Atmaca A，Hegewisch-Becker S，et al.Phase Ⅱ trial of biweekly infusional fluorouracil，folinic acid，and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer.J Clin Oncol，2004，22:658-663.

9 Macdonald JS，Smalley SR，Benedett J，et al.Chemoradio therapy after surgery compared with surgery alone for ad enocarcinoma of thestomach or gastroesophageal junction.the new England Journal of Medicine，2001，345:725-730.

10 黃秀茹.后LFOX4化療方案治療晚期結(jié)直腸癌不良反應(yīng)觀察及護(hù)理.河北醫(yī)藥，2011，33:2536-2537.

11 張益軍，翁永強(qiáng)，邱繼剛.亞砷酸聯(lián)合FOLFOX方案化療在轉(zhuǎn)移性肝癌中的療效分析.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2010，17:348-351.