許晉川，高照

（海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心，海南?？?70311）

心血管疾病臨床抗栓治療的新進(jìn)展

許晉川，高照

（海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心，海南?？?70311）

冠心病、房顫是臨床心血管疾病的常見病，其心衰、心律失常、缺血性卒中等并發(fā)癥的高致殘率、致死率嚴(yán)重危害著患者的生活質(zhì)量和生命安全，而抗栓藥物（包括抗血小板和抗凝藥物）在冠心病、房顫及冠脈介入治療用藥中扮演了舉足輕重、不可比擬的角色。為進(jìn)一步控制出血風(fēng)險，提高高危缺血風(fēng)險患者的強(qiáng)化抗栓療效，近幾年來不斷研發(fā)推出了新的抗栓藥物，結(jié)合近期各大臨床指南的一致更新推薦，將使患者在臨床治療中真正獲益。

抗血小板藥物；抗凝藥物；冠心??；房顫；指南

抗栓藥物（包括抗血小板和抗凝）是血栓性血管疾病預(yù)防和治療的重要藥物，更是心血管疾病內(nèi)科治療的常用藥物，隨著新型抗栓藥的問世及近期歐美和我國各大臨床指南推薦的更新，對各類抗栓藥的特點(diǎn)和臨床適用范圍的全面了解和更新，將有助于我們對抗栓藥的合理選擇和規(guī)范化用藥，從而控制出血風(fēng)險，將抗缺血治療臨床獲益最大化?，F(xiàn)就目前心血管疾病相關(guān)抗栓藥物的進(jìn)展及指南的臨床推薦做一簡要綜述。

1 抗血小板治療

主要用于動脈缺血性疾病、白色血栓的預(yù)防及治療。

1.1 環(huán)氧化酶1（COX-1）抑制劑阿司匹林：阻斷花生四烯酸代謝為血栓素A2（TXA2），抑制TXA2途徑誘導(dǎo)的血小板激活。小劑量即可完全不可逆的抑制COX-1達(dá)到抗栓效果，較大劑量時抑制COX-2有抗炎止痛作用，而非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥對COX-2的抑制有潛在促血栓風(fēng)險。服藥約1周后血液中血小板被完全抑制，停藥5 d可基本恢復(fù)，首劑負(fù)荷量可更快達(dá)到有效的抗栓效果。常見過敏、消化道出血副作用，過敏可換其他抗血小板藥物替代治療，如氯吡格雷；存在消化道出血危險因素的，需采取預(yù)防措施，如根除幽門螺旋桿菌感染、預(yù)防性應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、合理選擇其他出血風(fēng)險較小的抗栓藥物[1]。

指南推薦的臨床應(yīng)用：（1）心血管疾病的一級預(yù)防：我國規(guī)范使用阿司匹林專家共識推薦以下情況應(yīng)予小劑量阿司匹林預(yù)防[2]：①血壓控制在150/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下的高血壓患者，年齡在50歲以上，或具有靶器官損害，包括血肌酐中度增高，或合并糖尿病。②40歲以上2型糖尿病患者，合并心血管危險因素，如早發(fā)冠心病家族史、吸煙、高血壓、超重與肥胖、白蛋白尿、血脂異常。③10年缺血性心血管病風(fēng)險≥10%的人群（評估表詳見2011中國心血管疾病預(yù)防指南）或合并下述三項(xiàng)及以上危險因素者：血脂紊亂、吸煙、肥胖、≥50歲、早發(fā)心血管疾病家族史（男＜55歲，女＜65歲）。（2）冠心病二級預(yù)防的基石用藥：小劑量100 mg qd終身服用，若不能應(yīng)用，可選用其他抗血小板藥物，如氯吡格雷。（3）非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）[1]：如無禁忌證，盡快給予負(fù)荷量150～300 mg。急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）[3]：立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300 mg。擬PCI(任何類型ACS或穩(wěn)定性冠心病患者)[4]：以往未服用阿司匹林的均應(yīng)在PCI術(shù)前給予300 mg口服。已服用阿司匹林治療的患者在術(shù)前給予100～300 mg。

1.2 P2Y12受體拮抗劑抑制二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12，阻斷ADP誘導(dǎo)的血小板激活途徑。

1.2.1 噻吩并吡啶類噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。均為前體類口服藥物，不可逆的抑制P2Y12受體，需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素p450（cytochrome p450，CYP）代謝為活性底物。第一代噻氯匹定因其副作用大、藥效不及新生代，已退出各大指南推薦。

第二代氯吡格雷75 mg qd 2～4 h起效（50%血小板的抑制作用），5～6 d顯著抑制血小板聚集，停藥后7 d血小板功能恢復(fù)，而首劑300 mg可使其抗血小板作用在90 min即起效，6 h內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。氯吡格雷需經(jīng)CYP 3A4、3A5和2C19代謝為活性底物，理論上合用對上述CYP酶有抑制或促進(jìn)作用的藥物對氯吡格雷的藥效都有影響。其中ACS患者最常合用PPI，2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議盡量減少與奧美拉唑、埃索美拉唑合用，因?yàn)檫@兩種藥物主要經(jīng)CYP 2C19代謝[5]，但一些臨床研究并未發(fā)現(xiàn)合用奧美拉唑會增加缺血事件[6]。大量研究顯示CYP 2C19及影響氯吡格雷活性底物經(jīng)腸黏膜吸收的P-糖蛋白（由ABCB1編碼）存在功能不等的單核苷酸多態(tài)性，與氯吡格雷的代謝及藥效關(guān)系密切。但基于其臨床應(yīng)用價值的依據(jù)不足，目前FDA、歐洲藥品評價署（EMEA）均不建議臨床進(jìn)行常規(guī)基因檢測[5，7]。

第三代普拉格雷（Prasugel）與氯吡格雷相比對血小板的抑制作用更強(qiáng)，同劑量的普拉格雷藥效相當(dāng)于10余倍的氯吡格雷，10 mg qd 30 min更快起效，5～10 d達(dá)穩(wěn)態(tài)顯著抑制血小板聚集。普拉格雷需經(jīng)肝CYP 3A4代謝為活性底物，但其依賴程度不高，藥效不受CYP 3A4類藥物干擾及CYP 2C19、ABCB1基因多態(tài)性的影響，可用于氯吡格雷抵抗患者[5，8-9]。TRITON-TIMI 38研究顯示普拉格雷的抗栓效果優(yōu)于氯吡格雷，支架內(nèi)血栓形成的概率降低一半，對于使用胰島素的糖尿病患者可以格外獲益，但同時其出血并發(fā)癥也顯著增多，特別是年齡超過75歲，體重低于60 kg，有缺血性腦血管病史的患者[10]。建議適用對象應(yīng)選擇高缺血、低出血風(fēng)險的患者。

1.2.2 環(huán)戊基三唑并吡啶類替格瑞洛(Ticagrelor，替卡格雷)：口服無需代謝直接有效的、可逆的抑制P2Y12受體，也可用于氯吡格雷抵抗患者。半衰期12 h，90 mg bid用藥30 min起效，3～4 d達(dá)穩(wěn)態(tài)，抗血小板作用比氯吡格雷更強(qiáng)更快，因其可逆性抑制方式，停藥后血小板功能恢復(fù)比普拉格雷更快，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險。PLATO研究顯示替格瑞洛是第一個較氯吡格雷顯著減少ACS患者心血管復(fù)合終點(diǎn)（心血管病死亡、心肌梗死和腦卒中），且不增加主要出血事件的抗血小板藥物，其STEMI亞組分析顯示與氯吡格雷比較，PCI患者能進(jìn)一步受益。副作用除了次要的出血事件增多，還有呼吸困難和心臟停搏的個例報道，目前原因不明，但不嚴(yán)重，極少因呼吸困難而停藥，心臟停搏多見于無癥狀性夜間竇房性停搏，建議竇房結(jié)病變及Ⅱ度、Ⅲ度房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯者慎用[7，10-11]。

1.2.3 正在研究中的P2Y12受體拮抗劑均為無需代謝直接有效的、可逆性P2Y12受體拮抗劑：（1）坎格雷洛（Cangrelor）：三磷酸腺苷類似物，靜脈制劑，注射后半衰期3～6 min內(nèi)立即有效。Ⅲ期臨床CHAMPION-PLATFORM和-PCI兩項(xiàng)研究顯示，在NSTE-ACS接受PCI的患者中坎格雷洛與600 mg氯吡格雷相比未顯示出優(yōu)勢，但出血的概率總體上是沒有增加的[12-13]。（2）依諾格雷（Elinogrel）：喹唑啉二酮類，即可口服半衰期12 h內(nèi)，又可靜脈注射15 min內(nèi)顯效，Ⅱ期臨床研究INNOVATE-PCI顯示與氯吡格雷比較，出血無增多，無嚴(yán)重副作用，但其引起的肝酶升高應(yīng)加以關(guān)注，尚需Ⅲ期臨床驗(yàn)證[14]。

1.2.4 指南推薦的臨床應(yīng)用（1）ACS：如無禁忌證，均給予負(fù)荷量氯吡格雷300mg，或替格瑞洛（高缺血、高出血風(fēng)險的患者）180mg，或普拉格雷（高缺血、低出血風(fēng)險的患者）60mg，繼而常規(guī)維持量氯吡格雷75mgqd，或替格瑞洛90mgbid，或普拉格雷10mgqd維持。擬單純保守治療者聯(lián)合阿司匹林二聯(lián)抗血小板治療至少1個月，最好1年[1，7，15]。（2）擬PCI：術(shù)前超過6 h以上服用過氯吡格雷，在PCI術(shù)前給予300 mg負(fù)荷，未服用過氯吡格雷的或STEMI擬直接PCI者均應(yīng)在PCI術(shù)前給予600 mg口服，或替格瑞洛、普拉格雷的前述負(fù)荷量。PCI術(shù)后予前述P2Y12受體拮抗劑常規(guī)維持量聯(lián)合阿司匹林二聯(lián)抗血小板治療，擇期PCI術(shù)后金屬裸支架（BMS）至少1個月，最好12個月，但對于ACS患者，無論置入BMS或藥物洗脫支架（DES）均至少12個月，DES可考慮15個月以上[3]。高危缺血、低危出血風(fēng)險的患者可術(shù)后用氯吡格雷150 mg qd，維持7 d后改為常規(guī)維持量75 mg qd[4]。

1.3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑單克隆重組鼠-人嵌合抗體阿昔單抗（Abciximab）、合成肽類拮抗劑埃替非巴肽（Eptifibatide）、合成非肽類拮抗劑替羅非班（Tirofiban）。阻斷血小板聚集的最后階段：通過拮抗血小板上纖維蛋白原的受體GPⅡb/Ⅲa，抑制其與血小板的結(jié)合。均為靜脈制劑，主要副作用為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑誘導(dǎo)的血小板減少癥及明顯增多的出血事件。阿昔單抗半衰期4 h，停藥48 h血小板功能可恢復(fù)，易出現(xiàn)過敏反應(yīng)，常規(guī)劑量下較替羅非班顯著減少30 d主要不良心血管事件。埃替非巴肽和替羅非班半衰期2 h，因其可逆性結(jié)合，停藥后血小板功能恢復(fù)快（4～6 h），若冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)術(shù)前停藥，血小板功能手術(shù)結(jié)束前即可恢復(fù)[7]。

指南推薦的臨床應(yīng)用（2012中國指南僅推薦了替羅非班）：不常規(guī)應(yīng)用?，F(xiàn)有的臨床研究顯示早期（PCI術(shù)前）給予NSTE-ACS患者GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑有利有弊，且不建議STEMI患者溶栓治療時聯(lián)合應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。2011歐洲指南認(rèn)為有高缺血風(fēng)險的患者常規(guī)三聯(lián)抗栓（阿司匹林+P2Y12拮抗劑+抗凝）治療基礎(chǔ)上仍有活動性缺血、心衰、嚴(yán)重心律失常癥狀的，或術(shù)前不能充分給予抗血小板治療（如不能給予P2Y12抑制劑負(fù)荷量或雙聯(lián)抗血小板治療）的患者能進(jìn)一步獲益，可以考慮PCI術(shù)前早期用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，改善PCI無復(fù)流現(xiàn)象，但高出血風(fēng)險患者慎用[3，7，16]。2012我國NSTE-ACS診斷和治療指南推薦用于冠脈造影術(shù)顯示有高危血栓負(fù)荷，同時無高危出血風(fēng)險的ACS患者擬實(shí)施PCI時（術(shù)中）開始使用替羅非班（維持24h）?？梢钥紤]術(shù)中冠脈內(nèi)推注替羅非班500～750μg/次，每次間隔3～5min，總量1500～2250μg，不推薦提前應(yīng)用預(yù)治療[1，3]。就給藥途徑問題2011 AIDA STEMI研究未顯示阿昔單抗冠脈內(nèi)給藥優(yōu)于靜脈給藥，但至少冠脈內(nèi)給藥安全不增加出血風(fēng)險。在79例年齡65～86歲的老年STEMI患者中冠脈內(nèi)用替羅非班同樣安全[17]。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑聯(lián)合比伐盧定治療的療效與單用比伐盧定相似，但出血事件更多[18]。新近ISAR-REACT 4試驗(yàn)顯示單用比伐盧定療效不遜于阿昔單抗聯(lián)合普通肝素，且安全性更佳[19]。綜上，如準(zhǔn)備選用比伐盧定或6 h內(nèi)已接受至少300 mg氯吡格雷負(fù)荷量時，則不用GPⅡb/Ⅲa抑制劑[1]。重度腎功能不全（Cockcroft-Gault公式估算肌酐清除率CrCl＜30 ml/min）時替羅非班負(fù)荷量及維持量均減半，禁用埃替非巴肽，而阿昔單抗缺乏相關(guān)推薦證據(jù)[7]。

1.4 蛋白酶激活受體1（Protease-activated receptor 1，PAR1）拮抗劑目前正在臨床研究中的口服PAR1拮抗劑有Vorapaxar（SCH530348）和Atopaxar（E5555）兩種。

通過拮抗血小板上凝血酶（Ⅱa因子）的受體，抑制Ⅱa途徑誘導(dǎo)的血小板聚集。理論上由于ADP和TXA2激活途徑同時參與病理性血栓形成和生理止血過程，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療，在獲得顯著抗栓作用的同時，對止血過程的抑制會導(dǎo)致出血并發(fā)癥。而經(jīng)PAR1介導(dǎo)的Ⅱa因子激活的血小板聚集主要促進(jìn)病理性血栓形成，不影響生理止血過程及出血時間[12]。Vorapaxar口服吸收迅速，血漿半衰期很長165～311 h，其有效劑量與蓄積效應(yīng)、安全性尚需進(jìn)一步確定。TRA2P-TIMI 50研究應(yīng)用于穩(wěn)定性冠心病患者的二級預(yù)防，在常規(guī)抗血小板治療基礎(chǔ)上應(yīng)用Vorapaxar使再發(fā)心血管事件顯著降低，但出血事件也顯著增加，包括顱內(nèi)出血[20]。TRACER試驗(yàn)(40 mg負(fù)荷量后2.5 mg qd維持)隨訪2年結(jié)果顯示Vorapaxar未顯著改善NSTE-ACS患者預(yù)后，且顯著增加了嚴(yán)重出血和顱內(nèi)出血發(fā)生率，因其療效不明確，安全性堪憂而提前結(jié)束[21-22]。Atopaxar的Ⅱ期臨床LANCELOT-ACS及CAD兩項(xiàng)研究顯示Atopaxar有減少ACS患者心肌梗死及心血管病死率、卒中發(fā)生率的趨勢，但有增加次要出血事件、升高肝酶水平、延長QTc間期的副反應(yīng)可能，呈劑量依賴性，還需大規(guī)模的Ⅲ期臨床確定其療效和安全性[23-24]。

2 抗凝治療

主要用于靜脈紅色血栓栓塞性疾病的預(yù)防及治療。凝血瀑布的各個環(huán)節(jié)均可作為靶點(diǎn)，但最重要的兩個靶點(diǎn)是Xa因子和Ⅱa因子。根據(jù)是否通過抗凝血酶（AT）發(fā)揮抗凝作用可分為直接抗凝劑和間接抗凝劑。根據(jù)作用的特異性可分為選擇性和非選擇性抗凝劑。

2.1 肝素包括普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH），是一種間接的非選擇性抑制劑，通過催化抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）滅活Ⅱa和Xa因子，從而具備對接觸性血栓（PCI導(dǎo)管進(jìn)入血管內(nèi)通過活化XⅡ因子啟動的內(nèi)源性凝血途徑）、自身性血栓（血管內(nèi)皮損傷后暴露Ⅲ因子啟動的外源性凝血途徑）的雙重抗凝機(jī)制[25]。其抗Ⅱa因子活性與分子量直接相關(guān)，分子量越大抗Ⅱa因子活性越強(qiáng)。通過抑制游離的Ⅱa因子，還可以抑制Ⅱa因子途徑的血小板活化。肝素的共同特點(diǎn)包括：（1）激活血小板因子4，引起自身免疫介導(dǎo)的肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）。（2）不能滅活與血栓結(jié)合狀態(tài)的Xa和Ⅱa因子，一旦停用可能導(dǎo)致凝血活性反彈。（3）量效個體差異極大。（4）均需根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量。（5）抗凝效果可用魚精蛋白中和。（6）長期用藥易引起骨質(zhì)疏松癥。但LMWH的上述特點(diǎn)均沒有UFH典型，HIT發(fā)生率較少，魚精蛋白只能部分中和LMWH抗凝效果。

2.1.1 UFH一種含有不同分子量（平均15000Da）的葡糖氨基聚糖類混合物，半衰期2 h，經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和腎臟清除。使用過程中需監(jiān)測活化部分凝血酶原時間（APTT）或活化凝血時間（ACT）調(diào)整劑量以達(dá)到需要的抗凝效果，UFH至今仍是PCI術(shù)中抗凝的最主要藥物（各大指南均Ⅰ類推薦）。

2.1.2 LMWH依諾肝素鈉（Enoxaparin，克賽）、那曲肝素鈣（Fraxiparin，速碧林）、達(dá)肝素鈉（Dalteparin，法安明），分子量2 000～10 000 Da(平均4 000～6 500 Da)，半衰期3～5 h，對Xa因子的抑制作用是Ⅱa因子的2～4倍，可皮下或靜脈注射，經(jīng)腎臟清除。腎功能正常情況下常規(guī)劑量無需監(jiān)測抗Xa活性調(diào)整劑量，各種LMWH的藥代動力學(xué)和抗凝效果不同，臨床上不能互換，其中有關(guān)依諾肝素的循證證據(jù)最多。目前認(rèn)為大多數(shù)適用于UFH的臨床情況均可以用LMWH替代。

2.2 維生素K拮抗劑華法林：間接非選擇性抗凝劑，抑制肝細(xì)胞維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和S的合成，需要在已合成的凝血因子消耗后才能產(chǎn)生抗凝作用，可以減少Ⅱa途徑的血小板活化。起效慢，每天1片（2.5～3 mg）2～4 d起效，5～7 d血濃度達(dá)峰[26]，一般需與LMWH聯(lián)用3～5 d后才可單獨(dú)使用華法林，停藥后抗凝作用可維持4～5 d。治療窗口窄，必需常規(guī)監(jiān)測INR調(diào)整劑量。由于藥代動力學(xué)的不可預(yù)測性造成療效的個體差異很大，受CYP 2C9基因多態(tài)性、藥物間相互作用和含有Vit K食物的影響。

2.3 選擇性Xa因子抑制劑

2.3.1 間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝素、艾卓肝素：可逆性結(jié)合ATⅢ，選擇性增強(qiáng)（約300倍）ATⅢ對因子Xa的抑制，對Ⅱa因子沒有作用。與肝素/ LMWH比較，生物利用度高，不引起HIT和骨質(zhì)疏松，無需監(jiān)測Xa因子及抗凝活性，無需根據(jù)體重調(diào)整劑量，魚精蛋白無中和拮抗作用。

磺達(dá)肝素（Fondaparinux，磺達(dá)肝葵鈉，安卓）：一種合成戊糖，分子量1 728 Da，經(jīng)腎臟清除，半衰期17 h，2.5 mg ih qd用藥，主要經(jīng)腎臟排泄，重度腎功能不全時需調(diào)整劑量?；沁_(dá)肝素出血副作用少，在高濃度時抗凝作用呈“飽和效應(yīng)”，可能與體內(nèi)ATⅢ得到充分利用有關(guān)。由于它對Ⅱa因子無抑制作用，不能預(yù)防接觸性血栓，所以在介入治療時必須合用標(biāo)準(zhǔn)劑量的肝素或其他有抑制Ⅱa因子作用的抗凝藥物[27]。OASIS-5和-6研究證實(shí)其用于ACS的抗凝療效與LMWH相當(dāng)，且嚴(yán)重出血發(fā)生率顯著降低。已獲FDA批準(zhǔn)的靜脈血栓栓塞癥（VTE）及ACS適應(yīng)證，有望取代LMWH，但不建議用于STEMI患者直接PCI術(shù)中抗凝。

艾卓肝素（Idrapatinux）：長效戊糖，磺達(dá)肝素的衍生物。半衰期130 h。每周皮下注射1次，可增加用藥依從性。AMADEUS研究顯示在預(yù)防房顫栓塞風(fēng)險中艾卓肝素療效與華法林相當(dāng)，但出血事件明顯增加[28]。針對艾卓肝素半衰期長，發(fā)生出血難以逆轉(zhuǎn)的弊端，研發(fā)出一種生物素化艾卓肝素，可通過特異性拮抗劑迅速逆轉(zhuǎn)。其在預(yù)防深靜脈血栓及肺栓塞的治療適應(yīng)證臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.3.2 直接Xa因子抑制劑直接Xa因子抑制劑有利伐沙班、阿哌沙班、Otamixaban。利伐沙班（Rivaroxaban，拜瑞妥）：10 mg口服生物利用度高80%～100%，不受進(jìn)食影響，起效快，給藥后2～4 h達(dá)到血藥峰濃度，半衰期7～11 h，經(jīng)CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機(jī)制代謝，雙通道清除，2/3經(jīng)腎臟清除，1/3經(jīng)肝臟清除，藥物相互作用少，對QT間期沒有影響。能選擇性抑制游離態(tài)和血栓結(jié)合狀態(tài)的Xa因子，對Ⅱa誘導(dǎo)的血小板聚集沒有作用。與Xa因子可逆性結(jié)合，因而出血風(fēng)險低。Ⅲ期臨床ROCKET AF顯示，對于非瓣膜性房顫患者的卒中預(yù)防，利伐沙班20 mg qd與華法林療效相當(dāng)，且不增加出血風(fēng)險（顱內(nèi)出血及致命性出血發(fā)生率低于華法林），亞組分析示中度腎功能不全患者利伐沙班15 mg qd與腎功能正?；颊?0 mg qd療效相當(dāng)，與華法林比較，大出血發(fā)生率相似，但致命性出血較少[29]。RECORD4研究顯示在同等安全性情況下，利伐沙班10 mg qd較依諾肝素預(yù)防VTE更為有效[30]。目前已獲FDA在關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防及非瓣膜性房顫卒中預(yù)防的適應(yīng)證，有望取代肝素和華法林。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班用于常規(guī)阿司匹林或雙聯(lián)抗血小板治療的ACS患者，在顯著降低缺血事件的同時，也劑量依賴性顯著升高了與CABG無關(guān)的嚴(yán)重出血和顱內(nèi)出血發(fā)生率，但致死性出血事件未顯著增加，權(quán)衡獲益及出血風(fēng)險后，選擇加用極小劑量利伐沙班(2.5 mg bid)能顯著優(yōu)化ACS的二級預(yù)防效果[22，31]。

阿哌沙班（Apixaban）：生物利用度50%，口服后3～4 h達(dá)峰濃度，半衰期10～14 h，5 mg bid用藥，經(jīng)肝腎雙通道代謝。研究已表明阿哌沙班在骨科術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓的療效和安全性。2011年ARISTOTLE研究顯示在非瓣膜性房顫患者中與華法林比較，顯著優(yōu)于華法林的效力，且出血風(fēng)險降低[32]，但目前尚未獲得FDA批準(zhǔn)的房顫適應(yīng)證（正在審核中）。Ⅲ期臨床APPRAISE-2研究阿哌沙班在ACS高危患者標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上的能否格外獲益，結(jié)果未減少缺血事件復(fù)發(fā)，且因顱內(nèi)或致死性出血事件增多而提前結(jié)束[33]。

Otamixaban：靜脈制劑，Ⅱ期臨床SEPIA-ACS 1 TIMI 42顯示對于高危ACS進(jìn)行PCI的患者，中等劑量otamixaban可以有效的降低主要冠脈并發(fā)癥發(fā)生，而出血事件與UFH聯(lián)合埃替非巴肽治療相似，尚需Ⅲ期臨床進(jìn)一步驗(yàn)證[34]。

2.4 直接選擇性Ⅱa因子抑制劑（Direct thrombin inhibitor，DTI）靜脈劑型包括水蛭素（Hirudin）及其衍生物，如來匹盧定(Lepirudin，重組水蛭素)、比伐盧定（Bivalirudin，合成肽）、阿加曲班(Argatroban，合成的精氨酸衍生物)；口服劑型達(dá)比加群酯（口服的第一代希美加群Ximelagatran因肝毒性已撤市）。不需要結(jié)合ATⅢ直接抑制Ⅱa，對游離態(tài)與血栓結(jié)合狀態(tài)的Ⅱa均有效，不僅有抗凝血功能，還能抑制Ⅱa因子誘導(dǎo)的血小板活化。不與血小板第4因子結(jié)合，無HIT風(fēng)險。

靜脈制劑半衰期均很短，比伐盧定25 min，阿加曲班45 min，APTT和ACT可反應(yīng)其抗凝效果，但無需常規(guī)監(jiān)測調(diào)整劑量，維持藥效需持續(xù)靜脈滴注，但更有利于縮短鞘管撤除時間。水蛭素與Ⅱa因子不可逆結(jié)合，出血風(fēng)險較高，比伐盧定、阿加曲班均為可逆性抑制Ⅱa因子。出于商業(yè)因素（而非安全因素）考慮，拜耳公司自2012年5月31日起停止供應(yīng)來匹盧定。FDA批準(zhǔn)阿加曲班可用于有HIT風(fēng)險的人群（包括PCI患者）的適應(yīng)證。而比伐盧定作為此類抗凝劑的代表，抗凝效果好，出血風(fēng)險較肝素類少，不僅可用于HIT人群，且被各大指南推薦用于各種類型的PCI患者，有望在PCI中取代肝素[25]。比伐盧定通過腎臟代謝，阿加曲班通過腸道排泄，腎功能不全患者中使用較比伐盧定更安全。

達(dá)比加群酯（Dabigatran etexilate）是繼華法林后50年來上市的首個新型口服抗凝藥。可逆性抑制Ⅱa因子，不經(jīng)p450代謝，口服后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌鼓钚缘倪_(dá)比加群，半衰期14～17 h，1次/d或2次/d用藥，與藥物、食物相互作用小，不受性別、體重、種族及輕至中度肝功能不全的影響，無需常規(guī)凝血功能檢測。經(jīng)腎臟代謝，需根據(jù)Ccr進(jìn)行劑量調(diào)整。最早EMEA批準(zhǔn)預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的適應(yīng)證，在高出血風(fēng)險患者推薦用150 mg qd，肥胖患者220 mg qd。RE-LY研究顯示110 mg bid預(yù)防房顫栓塞風(fēng)險的療效與華法林相似，但大出血更少；150 mg bid預(yù)防效果優(yōu)于華法林，出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)；常見不良事件中僅胃腸不適高于華法林[35]。2010年FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防房顫患者卒中和周圍血栓栓塞的發(fā)生。在ACS患者中應(yīng)用的Ⅱ期臨床RE-DEEM試驗(yàn)顯示在常規(guī)二聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上加用達(dá)比加群抗凝治療可見劑量依賴性出血事件增多，其療效及安全性尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[36]。

2.5 指南推薦的臨床應(yīng)用ACS抗血小板聯(lián)合抗凝治療的主要抗凝藥物有：LMWH、磺達(dá)肝素、UFH。PCI圍術(shù)期常用抗凝藥物（靜脈或皮下劑型）有：UFH、LMWH、磺達(dá)肝葵鈉（需與肝素聯(lián)用）、比伐盧定（特定情況下可選擇阿加曲班、華法林）[25]。房顫常用抗凝藥物（口服劑型）有：華法林（LMWH可作為橋接治療）、達(dá)比加群酯、利伐沙班。

2.5.1 ACS的抗凝治療NSTE-ACS一線治療中雙聯(lián)抗血小板需常規(guī)聯(lián)合抗凝治療（三聯(lián)抗栓）。在未接受PCI的單純保守治療中最長抗凝用藥8 d。ACS接受PCI治療者，可選用以下4種抗凝劑，并注意各大指南均建議PCI圍術(shù)期應(yīng)避免UFH、LMWH交叉使用。若無血栓并發(fā)癥，PCI操作停止后即應(yīng)停止抗凝治療[1，4]。

（1）UFH：重度腎功能不全（CrCl＜30 ml/min）的ACS患者，優(yōu)先推薦應(yīng)用，術(shù)前維持APTT 50～70 s（1.5～2.5倍正常上限值，60～70 IU/kg最大量5 000 U靜脈注射，繼而12～15 U(/kg·h)最大量1 000 U/h維持的肝素方案最可能達(dá)到上述目標(biāo)值）。PCI術(shù)中調(diào)整劑量使ACT維持在250～350 s（術(shù)前未用過UFH的建議首劑靜脈注射70～100 U/kg），合用GPⅡb/Ⅲa時ACT 200～250 s（首劑靜脈注射50～60 U/kg），ACT降至150～180 s以下可拔除股動脈鞘管[1，4，7]。

（2）LMWH：建議依諾肝素可用于擇期及NSTE-ACS患者的PCI術(shù)中抗凝，未推薦用于STEMI直接PCI術(shù)中抗凝。PCI術(shù)前用依諾肝素1 mg/kg q 12 h，75歲以上0.75 mg/kg q 12 h，歐洲及中國NSTE-ACS指南建議重度腎功能不全（CrCl＜30 ml/min或MDRD公式估算腎小球?yàn)V過率eGFR＜30 ml·min-1·1.73 m-3）時禁用大多數(shù)LMWH，但仍可減半量使用依諾肝素，并建議監(jiān)測抗Xa因子活性[1，7]。中國PCI指南建議重度腎功能不全禁用依諾肝素，中度腎功能不全（eGFR 30～60 ml·min-1·1.73 m-3）依諾肝素減半量1 mg/kg qd用藥[4]。術(shù)中抗凝時，若術(shù)前已用過2次且最后一次是在8 h內(nèi)足量應(yīng)用依諾肝素1 mg/kg皮下注射，術(shù)中無需再用任何抗凝劑；若術(shù)前8～12 h應(yīng)用者，則術(shù)前應(yīng)即刻靜脈注射追加依諾肝素0.3 mg/kg；若超過12 h，則術(shù)前予0.75 mg/kg追加[1，7，16]。

（3）比伐盧定：無論之前是否用過肝素，都可以換用比伐盧定。若術(shù)前已使用過UFH和P2Y12拮抗劑，需等待30 min后再開始使用比伐定，PCI時予0.75 mg/kg靜脈注射，再1.75 mg·kg-1·h-1維持。NSTE-ACS僅在擬PCI患者中可術(shù)前予0.1mg/kg靜脈注射，繼而0.25 mg·kg-1·h-1維持至PCI，術(shù)中再追加0.5mg/kg后按1.75mg·kg-1·h-1維持。重度腎功能不全時，首劑靜脈注射量無需調(diào)整，靜脈維持量減少至1mg·kg-1·h-1，血透患者維持量減少至0.25mg·kg-1·h-1。擬24h內(nèi)行PCI，尤其是高出血風(fēng)險者，推薦比伐盧定替代UFH+GPIIb/IIIa拮抗劑術(shù)中抗凝[1，3，7，16]。

（4）磺達(dá)肝素：NSTE-ACS患者PCI術(shù)前予2.5 mg ih qd，腎功能重度損害eGFR＜20 ml·min-1· 1.73 m-3時禁用，中度損害無需調(diào)整劑量。術(shù)中需合用標(biāo)準(zhǔn)劑量的肝素抗凝，首劑靜脈注射50～85μ/kg，合用IIb/IIIa時首劑50～60μ/kg，據(jù)ACT調(diào)整劑量；不建議STEMI患者直接PCI術(shù)中抗凝[1，7]。

其他正在進(jìn)行ACS適應(yīng)證臨床研究的藥物有：利伐沙班、阿哌沙班、Otamixaban、達(dá)比加群。

2.5.2 房顫的抗凝治療（1）華法林：老年人心房顫動診治中國專家建議（2011）推薦的華法林抗凝治療目標(biāo)為：年齡＜75歲，INR 2.0～3.0，年齡≥75歲，INR 1.6～2.5[26]。房顫合并ACS患者無論是否行PCI都應(yīng)短期（1～3個月）應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥（BMS至少1個月，DES西羅莫司至少3個月、紫杉醇6個月），盡量選用BMS，DES限于可能臨床獲益的情況，如糖尿病、長病變、微小血管等，選用橈動脈途徑，加用護(hù)胃藥，INR＞2.0時盡量不用GPⅡa/Ⅲa[26]。接受直接或早期PCI（急性期）治療的房顫患者圍術(shù)期一般需即刻停用華法林，在INR＜2.0時按推薦劑量加用抗血小板和抗凝治療，同時需加用PPI護(hù)胃治療[1]。中國房顫指南建議房顫栓塞高?；颊?、機(jī)械瓣、VTE患者PCI時不停用華法林（INR目標(biāo)值2～3，75歲以上1.6～2.5），避免橋接治療過程中增加出血或缺血并發(fā)癥，加用阿司匹林和氯吡格雷[26]。三聯(lián)抗栓治療足療程后，高缺血風(fēng)險、中低出血風(fēng)險時需續(xù)用含華法林的二聯(lián)抗栓治療至1年，再換華法林單藥長期二級預(yù)防。歐洲指南及中國NSTE-ACS指南建議二聯(lián)或三聯(lián)抗栓方案中華法林抗凝目標(biāo)INR 2～2.5[1，7，37]。中國房顫指南建議目標(biāo)INR不變，Has-Bled出血風(fēng)險評分高時阿司匹林可用75 mg qd[26]。

房顫合并穩(wěn)定型冠心病患者擇期PCI術(shù)后可僅用華法林二級預(yù)防治療。

（2）達(dá)比加群酯：2011 ACCF/AHA/HRS房顫治療指南更新推薦具有卒中或外周栓塞風(fēng)險的房顫患者，且無人工心瓣膜或無影響血流動力學(xué)的瓣膜病，無嚴(yán)重腎功能不全（CrCl＜15 ml/min）或嚴(yán)重肝功能不全（影響到基線狀態(tài)的凝血功能），達(dá)比加群酯可作為華法林的替代治療[26，38-39]。

（3）利伐沙班是2011年11月繼達(dá)比加群后第二個獲FDA批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫栓塞預(yù)防的新型口服抗凝藥，但目前尚無指南更新正式推薦。

目前臨床試驗(yàn)顯示艾卓肝素、阿哌沙班可用在房顫患者中的抗凝治療，且應(yīng)用前景令人期待。

3 注意事項(xiàng)

3.1 抗栓治療需權(quán)衡血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險制定個體化抗栓治療方案，老年患者需特別注意肝腎合并癥的影響：目前臨床評估NSTE-ACS缺血風(fēng)險的有GRACE評分（http：//www.outcomes-umassmed. org/grace，低危＜109分≤中?！?40分＜高危）和TIMI評分（http：//www.mdcalc.com/timi-risk-score-for-uanstemi）。出血風(fēng)險評估的有CRUSADE評分（http：//www.crusadebleedingscore.org，低?！?0分＜中?！?0分＜高危）和ACUITY評分。評估房顫卒中風(fēng)險的有CHADS2評分（http：//www.mdcalc.com/chads2-score-for-atrialfibrillation-stroke-risk，0分為低危、1分為中危、2分為高危）和CHA2DS2-VASc評分。出血風(fēng)險評估的有HAS-BLED評分（http：//www.mdcalc.com/has-bled-scorefor-major-bleeding-risk，≥3分為高危）[26]。GPⅡb/Ⅲa抑制劑、LMWHs、磺達(dá)肝葵鈉、比伐盧定和達(dá)比加群酯大部分從腎臟排除，重度腎功能不全（CrCl＜30ml/min）時需調(diào)整劑量或換成UFH。對合并重度慢性腎病的NSTE-ACS患者行介入治療的療效/風(fēng)險評估尚缺乏資料[1]。

3.2 血小板減少癥（Plt低于100 000/μl或下降超過50%）主要由肝素和GPⅡb/Ⅲa抑制劑誘導(dǎo)。HIT見于UFH（15%發(fā)生率）和LMWH，磺達(dá)肝葵鈉未見HIT副作用，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)需立即停用，可換直接Ⅱa抑制劑比伐盧定、阿加曲班替代，磺達(dá)肝素也可應(yīng)用，但尚未得到HIT替代治療適應(yīng)證的支持。GP IIb/IIIa抑制劑誘導(dǎo)的血小板減少癥報道有0.5%～5.6%的發(fā)生率,阿昔單抗更常見。嚴(yán)重血小板減少＜10 000/μl時需停用，但僅在出血時建議輸血小板或補(bǔ)充纖維蛋白原（新鮮血漿或冷沉淀）[7]。

3.3 抗栓治療過程中嚴(yán)重出血的處理嚴(yán)重出血的定義：顱內(nèi)、脊髓或腹膜后（密閉腔）出血，可直接導(dǎo)致死亡，需手術(shù)治療或需輸濃縮紅細(xì)胞≥2 U或Hb下降≥50 g/L的出血[26]。

嚴(yán)重出血若局部處理無效需停用抗栓治療，停藥后的4～5 d是發(fā)生急性血栓事件的高峰期，但可持續(xù)至30 d。目前尚無有效手段逆轉(zhuǎn)抗血小板藥物的活性，輸注新鮮血小板是唯一有效的治療。小分子替羅非班和埃替非巴肽主要經(jīng)腎臟排泄，停藥4～8 h可以恢復(fù)到基線的血小板功能。魚精蛋白可中和普通肝素，部分中和依諾肝素，磺達(dá)肝素建議使用重組VII因子，但可能會增加血栓事件，比伐盧定的半衰期很短，不需要考慮進(jìn)行中和。確定出血已控制至少24 h以上，才考慮再次抗栓治療。輸血可帶來不良后果，僅血液動力學(xué)不穩(wěn)定、HCT＜25%或Hb＜70 g/L時才考慮。失血性貧血患者需補(bǔ)鐵治療。NSTE-ACS不建議應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素，以免增加深靜脈血栓、卒中和急性冠脈事件[1]。房顫華法林抗凝患者可予Vit K1中和。大出血時均可考慮輸新鮮冰凍血漿或凝血酶原濃縮物（冷沉淀）以補(bǔ)充纖維蛋白原[7，26]。

3.4 抗栓治療中擬外科手術(shù)治療需綜合權(quán)衡評估心臟缺血風(fēng)險、各種手術(shù)術(shù)式的出血風(fēng)險以及手術(shù)的緊迫性后決定。

冠心病低危缺血風(fēng)險時，手術(shù)前可停用雙聯(lián)抗血小板治療7 d，術(shù)后24 h充分止血后續(xù)用[26]。高危缺血風(fēng)險（NSTE-ACS、PCI術(shù)后GRACE＞140分或至少有一項(xiàng)主要缺血高危風(fēng)險指征：肌鈣蛋白升高、動態(tài)ST-T演變）時，擇期手術(shù)盡量延期；擬緊急的、挽救生命的手術(shù)（常見CABG）時，中低出血風(fēng)險的患者，大部分手術(shù)可以在不停用雙聯(lián)抗血小板治療或至少不停用阿司匹林的前提下實(shí)施，少量出血是可以接受的，除非活動性大出血需輸血、密閉腔手術(shù)[7，40]。術(shù)前停用氯吡格雷5 d，普拉格雷7 d，替卡格雷5 d，若有高出血風(fēng)險（如第二次CABG或復(fù)雜的聯(lián)合瓣膜手術(shù)的CABG），術(shù)前3～5 d需采用靜脈用GPIIb/IIIa抑制劑替羅非班橋接治療者，術(shù)前4 h停用[1，7]。若停用了阿司匹林，建議CABG術(shù)后6～48 h復(fù)用[26]。ACS應(yīng)用抗凝劑的手術(shù)前需停用，12～24 h停依諾肝素，24 h?；沁_(dá)肝葵鈉，3 h停比伐盧定。

房顫患者術(shù)前5 d停華法林（中國房顫指南建議手術(shù)前INR應(yīng)＜1.3,歐洲房顫指南建議INR＜1.5），機(jī)械瓣膜或非瓣膜性房顫高栓塞風(fēng)險者手術(shù)前需給予肝素橋接治療[1]，術(shù)前24h給予最后一次LMWH，4 h停UFH[26]。充分止血后24 h內(nèi)（手術(shù)當(dāng)晚或次晨）可恢復(fù)常規(guī)劑量華法林[26，35]。

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Progress on the clinical antithrombotic therapy of cardiovascular diseases.

XU Jin-chuan,GAO Zhao.The Medical and Health Center,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

Coronary heart disease and atrial fibrillation are the most common cardiovascular diseases, whose complications,such as heart failure,arrhythmia and ischemic stroke,result in high mortality and disability rates.Antithrombotic agents,including antiplatelet and anticoagulant agents,play an unparalleled important role in the interventional treatment of coronary heart disease and atrial fibrillation.To further control the bleeding risk and benefit more from more intensified antithrombotic efficacy in patients of high ischemic risks,new antithrombotic agents of choice with their evidence-based indications have been unremittingly analyzed and evaluated in recent years,some of which have already obtained consistent recommendations from the updates of major clinical guidelines,and may benefit more patients.

Antiplatelet drugs;Anticoagulation drugs;Coronary heart disease;Atrial fibrillation;Guideline

R54

A

1003—6350（2012）24—125—08

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.24.055

2012-08-10)

許晉川（1958—），男，海南省?？谑腥?，主任醫(yī)師，學(xué)士。