王冬琴 趙琛 崔云華 吳煥淦 馬曉芃

衰老又稱老化，是指生物體發(fā)育成熟后，隨著年齡的增加，自身機(jī)體功能衰退，對(duì)內(nèi)環(huán)境的控制能力與應(yīng)激能力降低，并伴有機(jī)體各組織器官功能等全面的不可逆的退行性改變。隨著世界人口老齡化速度的日益加快，老齡問題已經(jīng)成為世界性的突出社會(huì)問題。如何延緩衰老，提高老年人的生活質(zhì)量已成為生命科學(xué)研究的重點(diǎn)。諸多研究顯示針灸療法在延緩衰老方面療效確切［1，2］。在療效肯定的基礎(chǔ)上，針灸延緩衰老的機(jī)制研究也取得了較大進(jìn)展。本文對(duì)近十年來(lái)針灸延緩衰老的機(jī)制研究作一綜述。

1 抗自由基損傷

研究證明，衰老的主要原因是自由基導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，引起細(xì)胞破裂和進(jìn)行性病變，維持體內(nèi)適當(dāng)水平的抗氧化劑和自由基清除劑能延緩衰老。針灸能夠通過提高體內(nèi)的抗氧化劑和自由基清除劑水平來(lái)延緩衰老。臨床研究發(fā)現(xiàn)，隔藥灸臍法能夠改善衰老的臨床癥狀，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低丙二醛（MDA）含量，提示隔藥灸臍法能明顯延緩衰老，其機(jī)制與改善體內(nèi)SOD、MDA含量有關(guān)［3］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，封麗華等［4］建立亞急性衰老小鼠模型，發(fā)現(xiàn)艾灸能通過提高衰老小鼠SOD含量，降低MDA含量，改善自由基代謝，提高機(jī)體抗氧化能力，達(dá)到延緩衰老的目的。孫上明等［5］觀察到電針涌泉穴可升高老年大鼠血清和腦組織SOD活性，降低過氧化脂質(zhì)（LPO）含量，以提高內(nèi)源性抗氧化能力，改善自由基代謝，而延緩衰老。林庶茹［6］通過針刺腎俞、關(guān)元穴能提高大鼠腎組織中SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）活性，減少 MDA的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。韋良玉等［7］研究結(jié)果顯示，艾炷灸可以通過提高D－半乳糖衰老小鼠腦組織總SOD、銅鋅超氧化物歧化酶（CuZnSOD）的活力，保護(hù)腦細(xì)胞免受一氧化氮（NO）自由基損害，提高學(xué)習(xí)記憶能力，延緩腦組織老化。楊春英等［8］發(fā)現(xiàn)針灸足三里穴能夠降低皮膚組織MDA含量，增強(qiáng)GSH－Px活力，升高羥脯氨酸（Hyp）含量，而達(dá)到拮抗衰老小鼠皮膚衰老的目的。

2 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡

細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本過程，細(xì)胞經(jīng)歷周期時(shí)相變遷進(jìn)入增殖、分化、衰老和死亡等生理過程。細(xì)胞阻滯于G1期，不能進(jìn)入S期，細(xì)胞停止增殖而衰老，失去對(duì)有絲分裂原的反應(yīng)能力和合成DNA的能力［9，10］，細(xì)胞的衰老最終導(dǎo)致機(jī)體衰老。因此，調(diào)控細(xì)胞G1／S期可能能延緩機(jī)體衰老。研究發(fā)現(xiàn)，艾灸腎俞可明顯提高D－半乳糖誘導(dǎo)的亞急性衰老模型大鼠肝臟細(xì)胞蛋白激酶C（PKC）、蛋白磷酸酶2A（PP2A）的表達(dá)，使肝組織G0／G1期細(xì)胞比例降低，增殖指數(shù)（PI）增高［11］。臨床研究亦顯示，溫和灸腎俞、關(guān)元穴可降低老年人外周血單核細(xì)胞G0／G1期細(xì)胞比例，升高PI［12］。提示艾灸可能通過降低細(xì)胞周期G0／G1期比例，升高PI，進(jìn)而增加有絲分裂原的反應(yīng)能力和合成DNA的能力，促使細(xì)胞進(jìn)入S期而發(fā)揮延緩細(xì)胞衰老的目的。

增齡過程中由于細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)機(jī)制異常，使細(xì)胞凋亡加快，促進(jìn)機(jī)體老化和疾病發(fā)生。抑制細(xì)胞凋亡，延緩神經(jīng)元的老化可能是針灸延緩衰老的重要機(jī)制。杜艷軍等［13，14］研究顯示艾灸能明顯降低老年大鼠海馬線粒體膜電位、神經(jīng)元凋亡的數(shù)量，降低海馬及皮質(zhì)半胱氨酸蛋白酶－3（caspase－3）的蛋白表達(dá)，有效抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，延緩神經(jīng)元的老化。趙果毅等［15］研究提示艾灸神闕穴能有效改善衰老，可能是通過促進(jìn)衰老大鼠海馬神經(jīng)元Bcl－2的表達(dá)，降低Bax的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞的凋亡，減少神經(jīng)元的丟失來(lái)實(shí)現(xiàn)的。原淑娟等［16］觀察到電針干預(yù)能顯著增強(qiáng)大鼠腦海馬組織中凋亡抑制基因Bcl－2蛋白的表達(dá)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而延緩衰老。王志強(qiáng)等［17］研究發(fā)現(xiàn)針灸足三里穴能上調(diào)快速衰老小鼠腦組織Bcl－2基因mRNA的表達(dá)，而抑制細(xì)胞凋亡。

3 減輕DNA損傷

DNA損傷與細(xì)胞衰老是現(xiàn)代生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。DNA如果持續(xù)損傷能引起DNA復(fù)制或翻譯錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致點(diǎn)突變或染色體重排及經(jīng)由各種信號(hào)途徑引起應(yīng)激反應(yīng)致使細(xì)胞衰老［18］。張遵真等［19］應(yīng)用臭氧照射雄性小鼠制造衰老模型，以彗星試驗(yàn)對(duì)小鼠肝、脾細(xì)胞拖尾率和尾長(zhǎng)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針灸能夠降低異常增加的肝、脾細(xì)胞拖尾率和尾長(zhǎng)，提示針灸能提高機(jī)體保護(hù)DNA的能力從而起到延緩衰老的作用。研究艾灸對(duì)衰老模型鼠外周血淋巴細(xì)胞DNA損傷程度影響的實(shí)驗(yàn)亦顯示，艾灸能夠通過減輕淋巴細(xì)胞DNA的損傷程度，從而達(dá)到延緩衰老的目的［20］。此外，對(duì)增齡相關(guān)的線粒體DNA含量進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，D－半乳糖衰老大鼠肝細(xì)胞線粒體DNA含量明顯增加，溫和灸能減少衰老大鼠異常增加的肝細(xì)胞線粒體DNA含量而延緩衰老［21］。

4 提高免疫功能

隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體免疫功能不斷衰退，各種免疫相關(guān)性疾病發(fā)病率逐步提高。而針灸在防病治病、延緩衰老方面，在很大程度上是通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的。趙粹英等［22］采用隔藥餅灸治療223例老年人，結(jié)果老年人經(jīng)灸治后，衰老積分明顯下降，在臨床癥狀改善的同時(shí)細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，T淋巴細(xì)胞總數(shù)增加，CD4＋／CD8＋比值恢復(fù)正常，白細(xì)胞介素2（IL－2）合成分泌增加；β內(nèi)啡肽（β－EP）作為免疫調(diào)節(jié)的神經(jīng)介質(zhì)，灸治后明顯提高，提示衰老過程與免疫功能密切相關(guān)，艾灸能糾正異常免疫狀態(tài)、穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境達(dá)到延緩衰老之目的。鐘蘭等［23］研究顯示，電熱隔藥貼灸神闕穴能提高老年前期大鼠紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率（RBC－C3bRR），降低紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率（RBC－ICR），從而提高紅細(xì)胞免疫功能，起到延緩衰老的作用。高希言等［24］研究發(fā)現(xiàn)艾灸督脈穴能增加小鼠的胸腺、脾臟重量，提高胸腺、脾臟指數(shù)，有效地延緩了小鼠免疫器官的萎縮退化；且能增高小鼠T細(xì)胞亞群中CD3＋、CD4＋，降低CD8＋，升高CD4＋／CD8＋比率和紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率而增強(qiáng)機(jī)體的免疫機(jī)能。李佳等［25］電針關(guān)元、足三里穴能升高亞急性衰老大鼠下丘腦室旁核（PVN）神經(jīng)肽Y信使核糖核酸（NPYmRNA），降低血清白細(xì)胞介素6（IL－6）、PVN區(qū)IL－6R的水平，達(dá)到調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫功能的作用，進(jìn)而延緩衰老。謝甦等［26］觀察到艾灸衰老小鼠的關(guān)元、足三里穴能明顯升高血清IL－2水平、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、脾臟指數(shù)，降低血清IL－6水平而增強(qiáng)衰老機(jī)體的免疫器官功能，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，從多個(gè)途徑增強(qiáng)或改善機(jī)體免疫功能。劉建民等［27］的研究顯示電針強(qiáng)壯穴能通過提高T細(xì)胞增殖能力、T細(xì)胞分泌IL－2及其受體水平，以及提高CD8＋T細(xì)胞表面分子CD28表達(dá)等而達(dá)到調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫，延緩衰老的目的。

5 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)

中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量變化是神經(jīng)系統(tǒng)衰老的重要標(biāo)志。隨著增齡，生物體中樞內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能逐漸衰退，表現(xiàn)為代謝失調(diào)，受體數(shù)目和親和力的變化，導(dǎo)致中樞神經(jīng)生理異常［28］。艾灸能夠通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)達(dá)到延緩衰老的作用。DU Yan－jun等［28］的研究發(fā)現(xiàn)艾灸能有效升高衰老大鼠基底神經(jīng)節(jié)、海馬、大腦皮質(zhì)乙酰膽堿（Ach）的含量，提高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的活性，從而達(dá)到對(duì)中樞膽堿能損害的修復(fù)作用，延緩腦老化。鐘蘭等［29］研究提示電熱隔藥貼灸“神闕”和藥餅灸均能顯著提高老年前期大鼠大腦皮質(zhì)5－羥吲哚乙酸（5－HIAA）、5－羥色胺（5－HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的含量，說明灸法能通過提高大腦皮質(zhì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量而達(dá)到延緩衰老的目的。梁欣等［30］研究發(fā)現(xiàn)耳針、艾灸能提高D－半乳糖大鼠血清褪黑素（MT）含量，增大MT晝夜節(jié)律性振幅而發(fā)揮其抗氧化、調(diào)節(jié)免疫及生物鐘等功能，從而延緩衰老；進(jìn)一步的研究提示耳針延緩衰老的機(jī)制之一可能是通過減少松果體中脂褐素（LF）的積累而干預(yù)松果體的氧化損傷，延緩松果體衰退進(jìn)程，從而在一定程度上延緩機(jī)體衰老［31］。王彤等［32］研究顯示調(diào)補(bǔ)氣血針法能顯著提高快速老化大鼠SAMP10腦組織中的DA、5－HT、Ach含量，進(jìn)而影響SAMP10腦中樞神經(jīng)作用，而改善了SAMP10的神經(jīng)損害，起到延緩腦衰老的作用。

6 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌

針灸對(duì)衰老機(jī)體生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)具有良好的調(diào)節(jié)作用。辛保玉等［33］發(fā)現(xiàn)天灸可增加快速老化小鼠SAMP10血清睪酮（T）含量，使E2／T比值下降，初步闡釋了天灸延緩衰老的內(nèi)分泌機(jī)制。劉曉艷［34］報(bào)道針灸衰老小白鼠“氣?！毖?，能促進(jìn)性腺激素分泌，增加性腺器官重量；在調(diào)節(jié)性腺激素、性腺重量方面，針與灸無(wú)顯著差異，只有經(jīng)穴才是有效刺激點(diǎn)。李曉泓［35］的研究顯示逆灸關(guān)元穴對(duì)更年期大鼠子宮退行性改變具有延緩作用，這種保護(hù)作用可能與逆灸調(diào)節(jié)子宮局部E2、孕酮（P）及雌激素受體（ER－α）表達(dá)有關(guān)。

7 調(diào)控衰老基因的表達(dá)

現(xiàn)已確定的與衰老和長(zhǎng)壽相關(guān)的基因已達(dá)幾十種。溫廷益［36］研究顯示針刺能升高快速老化鼠腦、肝細(xì)胞核活性基因、提高基因轉(zhuǎn)錄水平。付于等［37］發(fā)現(xiàn)，小鼠腦衰老與熱休克蛋白84（HSP84）、熱休克蛋白86（HSP86）基因表達(dá)異常有關(guān)，針刺可以通過上調(diào)SAMPl0鼠全腦、皮層、海馬中HSP84、HSP86基因表達(dá)增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)、抵抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡，從而起到延緩衰老的作用。丁曉蓉等［38］對(duì)快速老化小鼠施予“益氣調(diào)血，扶本培元”針法后，能逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)與腦老化相關(guān)的基因表達(dá)，而達(dá)到延緩腦老化的作用。于濤等［39］應(yīng)用cDNA陣列技術(shù)觀察到針刺能下調(diào)快速老化小鼠SAMP10中谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、熱休克蛋白86、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8、NF－kappa－B轉(zhuǎn)錄因子P65亞單位4個(gè)與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的基因的表達(dá)，改善氧化應(yīng)激水平延緩腦衰老。樊小農(nóng)等［40］的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，醒腦開竅法針刺能提高快速老化小白鼠SAMP10腦鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）mRNA表達(dá)水平，起到良性調(diào)節(jié)腦老化的作用。付于等［41］的進(jìn)一步研究顯示針刺能上調(diào)SAMP10小鼠NF－E2、YB－1、LRG47在全腦、皮層、海馬中的表達(dá)，增強(qiáng)紅細(xì)胞系統(tǒng)功能和細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞抗菌免疫，從而起到延緩衰老的作用。于建春等［42］研究發(fā)現(xiàn)真核生物翻譯起始因子EIF3－P66的表達(dá)伴增齡發(fā)生規(guī)律性的變化，可伴快速老化表達(dá)增加，而針刺可下調(diào)其表達(dá)，成為針刺延緩衰老的可能機(jī)制之一。張衛(wèi)等［43］研究顯示針刺對(duì)衰老大鼠37條基因的表達(dá)有顯著調(diào)節(jié)，其中蛋白質(zhì)合成相關(guān)基因5條，針刺通過調(diào)節(jié)衰老過程中與蛋白質(zhì)合成相關(guān)基因的表達(dá)量，調(diào)節(jié)機(jī)體蛋白質(zhì)的含量與組成比例，起到改善機(jī)體功能狀態(tài)延緩衰老的作用。

8 調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老信號(hào)通路

細(xì)胞衰老是指可增殖細(xì)胞在信號(hào)通路的調(diào)控下，不可逆地脫離細(xì)胞周期后進(jìn)入的一種相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。細(xì)胞衰老是借助于信號(hào)調(diào)控機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中P19ARF／P53／P21CiP1和P16／Rb兩條信號(hào)通路是比較公認(rèn)的細(xì)胞衰老信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。處于衰老誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核心位置的幾個(gè)抑癌基因的產(chǎn)物，主要包括 Rb、P53、P16INK4a、P19ARF、P21Cip1抑癌蛋白等［44］。當(dāng)這些途徑中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子發(fā)生突變，細(xì)胞將發(fā)生早老或繞過衰老程序繼續(xù)增殖。近年來(lái)對(duì)衰老相關(guān)通路的研究得到一定的發(fā)展，主要是從細(xì)胞衰老誘導(dǎo)途徑中核心位置的幾個(gè)抑癌基因的產(chǎn)物著手研究。如杜艷［45］研究發(fā)現(xiàn)艾炷灸能降低D－半乳糖衰老小鼠大腦皮質(zhì)P16蛋白表達(dá)，增強(qiáng)PRb的表達(dá)而達(dá)到延緩衰老的目的。李珉等［46］電針涌泉穴能下調(diào)抑癌蛋白P53基因表達(dá)以延緩衰老；由P53控制的細(xì)胞衰老信號(hào)途徑至關(guān)重要，下調(diào)P53基因的表達(dá)能有效延緩衰老。本課題組的研究發(fā)現(xiàn)溫和灸亞急性衰老大鼠“腎俞”穴，能顯著降低其肝組織中羰基蛋白的含量，并下調(diào)肝組織P19ARF、P53mRNA的表達(dá)，提示溫和灸“腎俞”穴可能是通過有效調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老P19ARF／P53／P21CiP1通路中的關(guān)鍵因子而達(dá)延緩衰老之目的［47］。

9 結(jié)語(yǔ)

針灸延緩衰老具有悠久的歷史，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中對(duì)針灸延緩衰老的理論和應(yīng)用就有詳細(xì)記載，其作用確切，值得深入系統(tǒng)地進(jìn)行研究。綜上所述，近十年來(lái)針灸在延緩衰老的機(jī)制研究方面得到了快速的發(fā)展，主要集中在抗自由基損傷，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡，修復(fù)DNA損傷，調(diào)節(jié)免疫功能，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，調(diào)控衰老相關(guān)基因和衰老相關(guān)信號(hào)通路等方面，可以發(fā)現(xiàn)針灸延緩衰老是多靶點(diǎn)、多方位的，因此從不同角度、不同方面系統(tǒng)全面地闡釋針灸延緩衰老的效應(yīng)機(jī)制，仍是我們今后的研究方向。

在針灸延緩衰老的機(jī)制研究中，衰老動(dòng)物模型是研究的關(guān)鍵。衰老模型的多樣化、無(wú)法統(tǒng)一使得研究結(jié)果的可重復(fù)性得到質(zhì)疑，衰老模型的研究亦有待于進(jìn)一步開展；衰老的觀察指標(biāo)繁多，針灸干預(yù)衰老選穴處方亦不統(tǒng)一，探尋針灸延緩衰老的關(guān)鍵效應(yīng)指標(biāo)、優(yōu)選穴位處方，對(duì)于針灸延緩衰老機(jī)制的闡明具有重要意義。此外，目前針灸延緩衰老的研究主要以在體實(shí)驗(yàn)為主，細(xì)胞離體培養(yǎng)的衰老相關(guān)研究相對(duì)較少；針灸調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老信號(hào)通路的研究剛剛開展；今后針灸延緩衰老的研究，在注重在體實(shí)驗(yàn)研究的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)離體實(shí)驗(yàn)研究；還要從細(xì)胞周期及其細(xì)胞衰老信號(hào)通路等方面進(jìn)一步推進(jìn)針灸延緩衰老的分子機(jī)制研究，豐富和發(fā)展針灸理論。

針灸延緩衰老的研究期待新的理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法的突破，不斷應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究方法和成果進(jìn)一步深入研究針灸延緩衰老的作用機(jī)制，將有助于針灸延緩衰老作用機(jī)制的全面闡明，促進(jìn)針灸療法在延緩衰老中的進(jìn)一步應(yīng)用與推廣。

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