陳 嵐，楊 悅

（沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令28號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)28號(hào)令）第一百一十條規(guī)定：“變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲得批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項(xiàng)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)?！盵1]28號(hào)令附件四中，按照最終行政審批機(jī)構(gòu)的不同將補(bǔ)充申請(qǐng)分為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)、省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)、省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，共列明36項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)。藥品的生命周期是指研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用4個(gè)關(guān)聯(lián)的環(huán)節(jié)[2]。28號(hào)令第一百一十條中“已獲得批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項(xiàng)”，必然是源于藥品研發(fā)生產(chǎn)積累的數(shù)據(jù)。也許由于當(dāng)時(shí)研發(fā)水平有限，按照已經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝實(shí)際生產(chǎn)不出預(yù)期藥品；也許由于市場(chǎng)的原因，產(chǎn)品上市后，導(dǎo)致處方中某一輔料不可獲得或有了更好的替代輔料；也許由于企業(yè)為占領(lǐng)市場(chǎng)，產(chǎn)品上市后，提高產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；也許由于監(jiān)管的需要，產(chǎn)品上市后，藥品監(jiān)管部門(mén)要求生產(chǎn)企業(yè)變更說(shuō)明書(shū)等情況。由此可見(jiàn)，補(bǔ)充申請(qǐng)與上述4個(gè)環(huán)節(jié)息息相關(guān)，即補(bǔ)充申請(qǐng)貫穿于藥品的整個(gè)生命周期。風(fēng)險(xiǎn)管理包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審。筆者從風(fēng)險(xiǎn)管理角度，梳理補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的申報(bào)風(fēng)險(xiǎn)，并嘗試運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具來(lái)減小風(fēng)險(xiǎn)，從而有利于企業(yè)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的順利申報(bào)。

1 補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)

1.1 補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)流程

在藥品生產(chǎn)企業(yè)，從變更的提出到獲得批準(zhǔn)變更證明文件的大致流程如圖1所示。該流程包括從企業(yè)準(zhǔn)備申請(qǐng)變更到企業(yè)獲藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)后實(shí)施變更的過(guò)程。在此過(guò)程中，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具中的流程圖法可分析出以下一些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

圖1 藥品生產(chǎn)企業(yè)補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)流程圖

1.2 風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析

企業(yè)內(nèi)部配合不當(dāng)，研究不充分，盲目申報(bào)：在企業(yè)中，銷(xiāo)售部直接面對(duì)消費(fèi)者，能在第一時(shí)間詳細(xì)了解到市場(chǎng)的真正需求，并將消費(fèi)者反饋的信息報(bào)告給直屬領(lǐng)導(dǎo)（通常是銷(xiāo)售副總），再由銷(xiāo)售副總與質(zhì)量副總溝通后形成初步?jīng)Q策，由質(zhì)量部最后執(zhí)行實(shí)施申報(bào)。消費(fèi)者的需求在經(jīng)過(guò)層層傳遞到質(zhì)量部后，難免會(huì)有缺失甚至扭曲，而質(zhì)量部又不具有直接獲得消費(fèi)者信息的職權(quán)，不能了解消費(fèi)者的真正需要，無(wú)法根據(jù)國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)作出合符科學(xué)的判斷，無(wú)法向企業(yè)高層領(lǐng)導(dǎo)提出最恰當(dāng)?shù)男袆?dòng)建議，無(wú)法結(jié)合實(shí)際需求組織開(kāi)展相關(guān)研究，若盲目申報(bào)，會(huì)給企業(yè)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的申報(bào)帶來(lái)嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)。

有待進(jìn)一步細(xì)化的部分相關(guān)規(guī)定：補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)現(xiàn)象是多種多樣的，單就處方變更就可羅列出數(shù)十種，如果將每一種變更現(xiàn)象羅列起來(lái)，可能達(dá)數(shù)百種[4]。雖然28號(hào)令中列明36項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，同時(shí)輔以配套的指導(dǎo)原則，但面對(duì)變更的多樣性和復(fù)雜性，一些具體情況仍未在法規(guī)中有所體現(xiàn)。例如由于種種原因，膠囊制劑的生產(chǎn)廠(chǎng)家可能都會(huì)面臨變更膠囊制劑的膠囊殼供貨來(lái)源。不同生產(chǎn)企業(yè)的膠囊殼質(zhì)量存在一定差異，一些普通膠囊殼給藥后在體內(nèi)無(wú)法崩解，還有一些腸溶膠囊殼在貯藏中囊殼破裂，無(wú)法使藥物到達(dá)腸道釋放。因此，在實(shí)施該變更前，企業(yè)需要結(jié)合自身品種的特點(diǎn)進(jìn)行必要的研究，以佐證該變更的實(shí)施不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響。由于現(xiàn)行的規(guī)定及指導(dǎo)原則中，并未詳盡列明該變更需進(jìn)行哪些方面的研究，每個(gè)企業(yè)對(duì)于這種變更研究存在一定的盲目性。此外，企業(yè)與藥監(jiān)部門(mén)溝通上存在不通暢的問(wèn)題，極大地增加了補(bǔ)充申請(qǐng)的不獲批準(zhǔn)幾率，給企業(yè)補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)帶來(lái)了嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。

企業(yè)對(duì)法規(guī)理解不到位：許多企業(yè)對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)重視度不夠，未配備專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的人員，而是由質(zhì)量部人員兼職來(lái)完成，其余配合的人員也都是兼職，導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)上交不及時(shí)、責(zé)任心不強(qiáng)等，給企業(yè)補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)帶來(lái)了較大風(fēng)險(xiǎn)。

補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)材料不規(guī)范：申報(bào)材料是申報(bào)單位對(duì)該品種認(rèn)識(shí)和研發(fā)工作的總結(jié)，也是其與藥品管理部門(mén)及其相應(yīng)職能部門(mén)交流的重要媒介[5]。但許多企業(yè)對(duì)申報(bào)材料的規(guī)范性關(guān)注度不夠，材料編輯的邏輯性不強(qiáng)，使審評(píng)人員查找困難、輸入時(shí)拼寫(xiě)錯(cuò)誤等，給企業(yè)補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)帶來(lái)了一定的風(fēng)險(xiǎn)。

2 我國(guó)與歐盟關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的管理

2.1 歐盟法規(guī)對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的規(guī)定

歐盟于2008年12月12日在《Official Journalof the European Union》上公開(kāi)發(fā)布了“Commission Regulation（EC）No1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms ofmarketing authorisations formedicinal products forhuman use and veterinarymedicinal products”，即《人用藥及獸用藥上市后變更的相關(guān)規(guī)定（No 1 234/2 008）》，其配套的分類(lèi)指導(dǎo)原則中羅列了約100項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，并根據(jù)實(shí)際中可能會(huì)遇到的情況將100項(xiàng)進(jìn)一步細(xì)化為約270項(xiàng)。如“Communication from the Commission－Guideline on the details of the various categories of variations to the terms ofmarketing authorisations formedicinal products forhuman use and veterinarymedicinal products”[6]，第B.II.b.4為“變更產(chǎn)品的批量（包括批量大小的范圍）”，進(jìn)一步細(xì)化成a－f種具體情形。見(jiàn)表1。

可見(jiàn)，歐盟對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的管理規(guī)定詳細(xì)明確，包羅了企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)操作過(guò)程中可能遇到的各種情況，并且根據(jù)變更與最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響關(guān)系，分級(jí)管理。對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大的變更，一種情況是企業(yè)可根據(jù)詳盡的規(guī)定按照步驟進(jìn)行相關(guān)評(píng)估后立即施行，只是在年度報(bào)告中告知藥監(jiān)部門(mén)即可，節(jié)省了藥監(jiān)審批的很多人力物力；另一種情況是企業(yè)按規(guī)定進(jìn)行相關(guān)評(píng)估后告知藥監(jiān)部門(mén)，若30 d內(nèi)無(wú)不批準(zhǔn)的結(jié)論，企業(yè)可視為該變更已得到審批，可以實(shí)施該變更。如此一來(lái)，既保證了藥監(jiān)部門(mén)有效控制變更，又同時(shí)給予其靈活度，企業(yè)也不再需要因?yàn)樾姓徟某瑫r(shí)而遲遲不能實(shí)施該變更。

表1 歐盟EC（No 1234/2008）法規(guī)配套的指導(dǎo)原則中關(guān)于變更產(chǎn)品的批量的具體申報(bào)項(xiàng)目的規(guī)定

2.2 中歐對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)管理的差異分析

我國(guó)藥品管理法規(guī)體系建立較晚，許多具體問(wèn)題還未進(jìn)行詳細(xì)和具有實(shí)際操作性的規(guī)定，如變更產(chǎn)品的批量。在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)證明文件上市銷(xiāo)售后，由于市場(chǎng)供給的變化，每個(gè)公司都可能會(huì)遇到變更產(chǎn)品批量的問(wèn)題。但所有法規(guī)以及指導(dǎo)原則中，均未對(duì)此作出規(guī)定。企業(yè)只好在參照國(guó)外法規(guī)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)與自身實(shí)際情況來(lái)自行決定是否申報(bào)，承擔(dān)全部風(fēng)險(xiǎn)。由于沒(méi)有法定的統(tǒng)一評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，同樣的情況下，不同企業(yè)可能會(huì)作出不同的決定，不同的審評(píng)人員也可能根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)作出不同的審評(píng)結(jié)論，這給企業(yè)造成了極大的困惑，無(wú)所適從。

3 加強(qiáng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制的建議

3.1 加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部溝通

負(fù)責(zé)申報(bào)的部門(mén)（質(zhì)量部）及早參與立項(xiàng)，加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部溝通，是保證補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)順利獲批的重要因素。應(yīng)采取如下風(fēng)險(xiǎn)控制措施：一是質(zhì)量部參與決策，結(jié)合消費(fèi)者的需求從法規(guī)角度盡早審視該補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的合法性和必要性，若確定申報(bào)，則嚴(yán)格按照相應(yīng)法規(guī)來(lái)規(guī)范整個(gè)研究過(guò)程，進(jìn)行充分研究；二是要求銷(xiāo)售部有變更需求時(shí)與質(zhì)量部直接溝通，反饋消費(fèi)者需求，完整地傳達(dá)更多信息。該方法可將風(fēng)險(xiǎn)降至可接受范圍內(nèi)。

3.2 加強(qiáng)企業(yè)與藥監(jiān)部門(mén)的溝通

技術(shù)進(jìn)步、法律法規(guī)變動(dòng)、相關(guān)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)的變動(dòng)（如原輔料廠(chǎng)家倒閉、起始物料斷貨等）、產(chǎn)品市場(chǎng)需求變化等情況，要求企業(yè)進(jìn)行主動(dòng)的和被動(dòng)的變更。法律法規(guī)僅針對(duì)宏觀的基本情況作了規(guī)定與指導(dǎo)，但實(shí)際操作過(guò)程中的具體情況是多種多樣的，需企業(yè)自行把握是否申報(bào)、如何申報(bào)、需要完成什么研究等。在申報(bào)法規(guī)無(wú)明確要求的補(bǔ)充申請(qǐng)之前，企業(yè)應(yīng)及時(shí)與藥監(jiān)部門(mén)溝通，結(jié)合自身品種的特點(diǎn)及申報(bào)經(jīng)驗(yàn)，與其最終達(dá)成一致的申報(bào)思路。同時(shí)，企業(yè)應(yīng)積極主動(dòng)地將實(shí)際遇到的困難通過(guò)各種渠道反饋給藥監(jiān)部門(mén)，提出合理化建議，使其具有完善相應(yīng)法律法規(guī)的第一手資料。該方法為損失管理，一方面在損失發(fā)生前，全面地消除損失發(fā)生的根源，盡量減少損失發(fā)生頻率；二是在損失發(fā)生后努力減輕損失的程度。經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)減小后，該風(fēng)險(xiǎn)屬于有意識(shí)的自留風(fēng)險(xiǎn)，即指企業(yè)識(shí)別了風(fēng)險(xiǎn)的存在并對(duì)其損失后果獲得較準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)和比較各種管理措施的利弊之后，有意識(shí)地決定不轉(zhuǎn)移有關(guān)的潛在損失風(fēng)險(xiǎn)而由自己承擔(dān)。

3.3 加強(qiáng)相關(guān)人員的專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)

一是配備專(zhuān)門(mén)的注冊(cè)人員從事補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)申報(bào)，加強(qiáng)針對(duì)性培訓(xùn)，提高從業(yè)人員專(zhuān)業(yè)水平，積極關(guān)注業(yè)內(nèi)動(dòng)態(tài)；二是增加企業(yè)高層領(lǐng)導(dǎo)在補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)申報(bào)過(guò)程中的參與度，更好地督促配合人員的工作，增加配合人員的重視度，協(xié)調(diào)各個(gè)部門(mén)之間的關(guān)系，從而保證申報(bào)進(jìn)程。該方法可將風(fēng)險(xiǎn)降至可接受范圍內(nèi)。

3.4 實(shí)行申報(bào)材料雙人復(fù)核制度

所有申報(bào)材料在正式上報(bào)之前，應(yīng)進(jìn)行至少雙人全面復(fù)核。該方法可將風(fēng)險(xiǎn)降至可接受范圍內(nèi)。

4 補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審

風(fēng)險(xiǎn)管理是一項(xiàng)持續(xù)的工作[7]。風(fēng)險(xiǎn)是在不斷變化的，原有的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)消失，新的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)產(chǎn)生，以前的風(fēng)險(xiǎn)控制措施也許不適用于以后的情況。有時(shí)作出的風(fēng)險(xiǎn)管理決策是錯(cuò)誤的，這需要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審來(lái)發(fā)現(xiàn)，然后加以糾正。

5 結(jié)語(yǔ)

企業(yè)必須不斷提升藥品品質(zhì)來(lái)滿(mǎn)足廣大人民群眾日益增長(zhǎng)的健康需求，每個(gè)企業(yè)的上市產(chǎn)品都會(huì)進(jìn)行這樣或那樣的變更，在此過(guò)程中涉及的變更需要獲得行政許可[8]，即需要進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的申報(bào)。因此，補(bǔ)充申請(qǐng)制度的存在也是藥品本身特定屬性所決定的。通過(guò)一些變更，使藥品的風(fēng)險(xiǎn)效益比更加可接受，延長(zhǎng)藥品市場(chǎng)壽命。如何能更及時(shí)準(zhǔn)確地配合獲得相關(guān)行政許可，取得最佳的效果，應(yīng)該在提出變更申報(bào)的整個(gè)過(guò)程中引入風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)于補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的順利獲批是十分有益的。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號(hào).藥品注冊(cè)管理辦法[EB/OL].（2007－07－10）.[2007－06－18].http：//www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/24529.html.

[2]武志昂.從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度看藥品全程監(jiān)管[J].中國(guó)藥物警戒，2008，5（6）：321－325，330.

[3]張 磊.藥品補(bǔ)充申請(qǐng)審批狀況初探[J].中國(guó)藥事，2003，17（2）：93－95.

[4]王亞敏.關(guān)于化學(xué)藥補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)分類(lèi)體系設(shè)定的介紹[EB/OL].（2005－03－23）.http：//www.cde.org.cn/dzkw.do？method=large－Page＆id=1777.

[5]李志萬(wàn).申報(bào)資料中幾個(gè)常見(jiàn)的非技術(shù)性問(wèn)題[EB/OL].（2005－11－22）.http：//www.cde.org.cn/dzkw.do？method=largePage＆id=1792.

[6]EMA.Communication from the Commission－Guideline on the details of the various categories of variations to the terms ofmarketing authorisations for medicinal products forhuman use and veterinary medicinal products [EB/OL].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp？curl=pages/ regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000086.jsp＆ murl=menus/regulations/regulations.jsp＆mid=WC0b01ac058013f56c＆jsenabled=true.

[7]Q9 Quality Risk Management[EB/OL].[2006－06].http：//www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm128050.htm.

[8]中華人民共和國(guó)主席令第七號(hào).中華人民共和國(guó)行政許可法[EB/ OL].（2005－06－27）.http：//www.gov.cn/flfg/2005－06/27/content－9899.htm.