噴霧劑是不含拋射劑，僅通過霧化裝置借助壓縮空氣產(chǎn)生的動力使藥液霧化并噴出的一種劑型。鼻腔噴霧劑對藥物的溶劑沒有特殊要求，現(xiàn)有滴鼻劑都可按照原來的處方組成與配制工藝制備，只需分裝時采用噴霧器即可，且療效比滴鼻劑強3～4倍[1]。紫草提取物中除含有主要有效成分紫草素外，還含有其他的有效成分和部分雜質(zhì)。筆者經(jīng)過調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，可將其制備為溶液型噴霧劑，用于過敏性鼻炎的治療。其常用的溶劑有水、甘油、二甲基亞砜(DMSO)、乙醇、丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、脂肪油、液體石蠟、醋酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等[2]。為此，根據(jù)紫草提取物的理化性質(zhì)，筆者進行了紫草噴霧劑制劑成型工藝的研究，報道如下。

1 儀器與試藥、動物

Agilent1100型高效液相色譜儀、Agilent8453型紫外分光光度計、Agilent色譜工作站(美國安捷倫公司)；AL－204型分析天平(瑞士梅特勒－托利多公司)；KQ500B型超聲清洗儀器(昆山市超聲儀器有限公司)，TK－20A型藥物透皮擴散試驗儀(上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司)。1，2－丙二醇(天津天泰精細化學(xué)品有限公司)，聚乙二醇600(遼陽華興藥用輔料廠)，95%乙醇(重慶川東化工＜集團＞有限公司化學(xué)試劑廠)，吐溫80(武漢制氨廠)，亞硫酸氫鈉(沈陽試劑廠)，對羥基苯甲酸乙酯 (天津天泰精細化學(xué)品有限公司)，均為分析純；冰片(廣州市黃埔化工廠，批號為01045)；生理鹽水(西南藥業(yè)股份有限司，批號為66060041)；左旋紫草素對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為110769－200405)；純化水(自制)。青蛙，體重(100.0±10.0)g，由重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司動物中心提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 輔料選擇

溶劑：丙二醇無色透明，為具有吸濕性的黏液體，可與水、醇以及多種有機溶劑混溶[2]。1，2－丙二醇幾乎無毒，在常溫下穩(wěn)定，藥劑學(xué)中主要用作溶劑、增塑劑、潤混劑、?；靹⒎栏瘎┑?，制備口服液時用量為10%～15%，注射劑時用量為10%～60%，外用制劑時用量為5%～8%，氣霧劑或噴霧劑時用量為10%～30%，保濕劑時用量在15%以下[3]301。根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果，只用1，2－丙二醇，不能完全溶解紫草提取物，需加入少量的乙醇作為輔助溶劑。因此，選擇1，2－丙二醇和乙醇作為復(fù)合溶劑。

促滲透劑：對于黏膜，促滲透劑的選擇沒有經(jīng)皮滲透促進劑要求的強度那么高，但對黏膜的毒性和刺激性要求比較高。丙二醇在透皮制劑中也是一種優(yōu)良的促進劑，且對親脂性藥物的促進作用優(yōu)于親水性藥物，對親脂性的紫草素透過大鼠腹部皮膚有促進作用[4]。乙醇也是常用的透皮吸收促進劑[5]。二者合用可起到一定的協(xié)同作用。本制劑中已加入了一定量的丙二醇和乙醇，故不需再加入其他促滲劑。這樣既可簡化操作，又可降低制劑成本。

增溶劑：預(yù)試驗過程中發(fā)現(xiàn)，藥物在一定量的溶劑中不能完全溶解，需加入的增溶劑。用于藥物制劑的增溶劑主要有陰離子型和非離子型，其中非離子型應(yīng)用最廣泛。主要有聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪類(即吐溫類)、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類3類[3]19。其中吐溫類用得較多，因其對熱穩(wěn)定，在水和乙醇以及多種有機溶劑中易溶，且增溶作用不受溶液pH的影響[6]。吐溫類增溶劑都具有一定的溶血作用，但吐溫80的溶血作用最小，故選用吐溫80作為增溶劑[2]。

抗氧劑：溶液劑儲藏過程中，微量的氧就會使某些活性成分氧化而變質(zhì)，因此，常加入一些抗氧劑增加溶液劑的化學(xué)穩(wěn)定性。由于本制劑主藥略顯酸性，還原劑亞硫酸鹽常用作酸性藥液的抗氧劑[6]，故選用亞硫酸氫鈉作為抗氧劑。

掩味劑和防腐劑：本制劑具有一定的特臭味，因此需加入適當(dāng)?shù)某C臭劑。薄荷腦是一種理想的矯臭劑，但黏膜給藥時具有較大的刺激性，不宜使用。冰片具有清涼的樟腦氣味、較低的毒性和刺激性，且具有促進藥物黏膜吸收的作用[7]。本制劑具有一定的抑菌作用，但長期貯藏過程中也會有少量的微生物產(chǎn)生，故應(yīng)考慮加入適當(dāng)?shù)姆栏瘎αu基苯甲酸乙酯無毒、無味、無臭、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在酸性、中性溶液中均防腐作用[8]，故選其作為防腐劑。

2.2 處方篩選

取紫草提取物適量，加入一定量吐溫80(因素A)、95%乙醇(因素B)、1，2－丙二醇(因素C)和聚乙二醇600(因素D)，充分攪拌，加水至全量，即得。觀察所得溶液的性狀，結(jié)果見表1?？梢?，單用1，2－丙二醇作溶劑，溶解性差，且溶液顏色與提取物本身有差異，可加入增溶劑或具有輔助溶解作用的有機溶劑來提高提取物的溶解性?；旌鲜褂靡陨蠋追N溶劑，再加入增溶劑，即可得到較理想的澄清溶液。

2.3 制劑處方優(yōu)化

因素水平確定：根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果，以1，2－丙二醇作溶劑和促滲透劑，95%乙醇作促滲透劑和輔助溶劑，聚乙二醇600為穩(wěn)定劑。通過正交試驗對上述輔料的用量進行考察，以紫草提取物中左旋紫草素的體外經(jīng)黏膜累積滲透量為指標，對處方進行優(yōu)化。根據(jù)所需考察的因素和預(yù)試驗結(jié)果，選擇三因素三水平進行試驗，因素水平表見表2。

表1 處方篩選結(jié)果

表2 處方優(yōu)化因素水平表

體外透膜累積滲透量測定[9]：采用腦脊髓穿刺法制備離體蛙皮。取體重約100g的青蛙，用探針從后頸枕骨刺入，將探針攪動使其癱瘓，取下青蛙腹部皮膚，用手術(shù)刀仔細去除皮下脂肪和筋膜，洗凈，置生理鹽水中，于－20℃的冰箱中備用，1周內(nèi)用完。試驗前應(yīng)仔細檢查蛙皮的完整性，不得有任何損傷。取處理好的蛙皮，表皮層向上，固定于透皮儀的Franz擴散池上，在表皮層一面注射入1mL紫草噴霧劑溶液，有效擴散面積為3.46 cm2；在接收池中加入接收液生理鹽水－乙醇(7∶3)；將擴散池置(37±1)℃恒溫水浴中，攪拌速度200 r/min，分別在1，2，4，6，8，12，24 h時取樣5 mL，并補充等溫度同體積空白接收液。依法制備供試液并測定左旋紫草素含量，計算出一定時間內(nèi)單位面積的累積滲透量。

正交試驗設(shè)計：選用L9(34)正交表安排正交試驗，進行處方優(yōu)化。結(jié)果見表3。

表3 L9(34)正交設(shè)計

結(jié)果分析：對正交試驗結(jié)果進行直觀分析，以左旋紫草素累積滲透量為考察指標，各因素的最佳組合為A3B2C3。但考慮到乙醇濃度過高，會對鼻黏膜造成損傷，且乙醇用量對藥物的滲透影響不大，故確定最佳處方工藝為A1B2C1，即紫草噴霧劑的最佳處方工藝為2%乙醇、20%丙二醇、5%聚乙二醇600。

2.4 驗證試驗

根據(jù)確定的處方工藝，制備3批小試樣品。結(jié)果見表4?？梢?，該處方工藝設(shè)計合理，相關(guān)指標含量也達到規(guī)定要求。

表4 最佳處方工藝驗證試驗結(jié)果

2.5 紫草噴霧劑體外透膜試驗

取以最佳處方工藝制備的樣品，依法測定其中左旋紫草素12 h體外單位面積經(jīng)膜累積滲透量。結(jié)果1，2，4，6，8，12 h時左旋紫草素體外單位面積累積滲透量分別為15.17，29.23，43.94，53.10，59.51，73.06μg/m2。紫草噴霧劑中左旋紫草素體外經(jīng)膜累積滲透曲線見圖1?？梢?，左旋紫草素在經(jīng)膜滲透后很快釋放進入接收液，整個釋放過程不屬于零級釋放，但4～12 h釋藥時間段基本符合零級過程。對經(jīng)膜滲透曲線中的直線部分(4～12 h)進行線性回歸，線性關(guān)系良好，滲透回歸方程為 Q=3.573 7 t+30.6，r= 0.994 9，穩(wěn)態(tài)滲透速率為3.573 7μg/(cm2·h)。

圖1 紫草噴霧劑的體外經(jīng)膜滲透動力學(xué)曲線(n=3)

3 討論

在預(yù)試驗中，只用溶劑而不加增溶劑，發(fā)現(xiàn)在溶劑允許的范圍內(nèi)，始終有部分提取物不溶解，溶液混濁，離心后有部分沉淀物產(chǎn)生；當(dāng)加入少許增溶劑吐溫80后，溶液變得澄清。

丙二醇作為半極性溶劑，能誘導(dǎo)極性較小的分子產(chǎn)生一定程度的極性而溶解，也可增加極性較小的藥物在極性溶劑(水)中的溶解度，再加入一定量的乙醇，可提高小極性藥物的溶解性。紫草提取物極性很小，故選用1，2－丙二醇、乙醇為混合溶劑。

對于黏膜給藥，吸收很重要，快速吸收需要選擇優(yōu)良的透膜促進劑。但像鼻腔這種敏感部位，更應(yīng)重視藥物對黏膜的副作用，這就要將兩者綜合起來考慮。選擇1，2－丙二醇作為透膜促滲劑，體外試驗結(jié)果顯示，黏膜吸收較快，達到了預(yù)試驗的目標。限于實驗條件的原因，未進行在體試驗，尚有待進一步研究。

紫草噴霧劑制備工藝為：將適量冰片、吐溫80加入到紫草提取物中，混合均勻，再加入乙醇攪拌溶解，加入的已溶解對羥基苯甲酸乙酯的1，2－丙二醇和聚乙二醇600混和液，充分攪拌，加入已溶解亞硫酸氫鈉的純化水至全量，搖勻，過濾，即得。本制劑的制備工藝設(shè)備要求不高、操作簡單、工藝穩(wěn)定，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

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