董耀輝，胡 鋼

(長江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 荊州 434020)

白細胞介素-17、單核細胞CD36和Th1細胞因子與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)研究的新進展

董耀輝，胡 鋼

(長江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 荊州 434020)

IL-17、單核細胞CD36和TNF-α是一些具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子，在冠狀動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用，是冠狀動脈事件重要的預(yù)測因子。綜述了IL-17、單核細胞CD36和TNF-α在冠狀動脈粥樣硬化中的作用的研究進展。

冠心病；白細胞介素-17；單核細胞CD36；Th1細胞因子

冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，使血管腔狹窄或阻塞，和(或)冠狀動脈發(fā)生痙攣，引起心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟疾病，是世界范圍內(nèi)危害人類健康的重大疾病之一。心血管疾病已經(jīng)成為發(fā)達國家首要的死亡原因，而且正快速成為發(fā)展中國家的第一殺手[1]。冠狀動脈粥樣硬化是引起冠心病的主要病因，以血管平滑肌細胞增生和血脂沉積,進而形成粥樣斑塊為特征。動脈粥樣硬化同時也是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)參與在動脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展的各個階段之中[2]。白細胞介素-17 (Interleukin-17，IL-17)、單核細胞CD36和Th1細胞因子在動脈粥樣硬化的炎癥過程中起著重要作用。臨床研究證明，IL-17、單核細胞CD36是反映動脈粥樣硬化演進的重要標(biāo)志物，且對遠期心血管事件具有重要的預(yù)測價值。IL-17、單核細胞CD36和Th1細胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系已成為近年來研究的熱點。

1 IL-17及IL-17受體的基本結(jié)構(gòu)

IL-17是在激活的T細胞雜交瘤中首次被發(fā)現(xiàn)的，與其相關(guān)的蛋白被統(tǒng)一命名為IL-17。而人的IL-17則是由155個氨基酸組成的分子量約為15～22KD的同型二聚體，其N端為信號多肽。IL-17的結(jié)構(gòu)非常特別，與已知的其它IL和已知的其它蛋白結(jié)構(gòu)上無相似性。目前已知的IL-17至少有6種， 除了IL-17外，還有IL-17B、IL-17C、IL-17D 、IL-17F和IL-17S。 IL-17 的C末端有70個氨基酸結(jié)構(gòu)，其在整個脊椎動物進化過程中高度保守[3]。人類的IL-17主要從激活的CD4+T記憶細胞產(chǎn)生，且在CD4-、CD8-、TCR+、嗜酸性粒細胞中也有表達[4]。

IL-17受體是由866個氨基酸組成，其基因定位于第22對染色體上，IL-17受體分為胞外、穿膜與胞內(nèi)三個部分，IL-17的受體分布非常廣泛，在腎臟和脾臟中表達最為豐富[5]。IL-17的同源受體有很多種，包括IL-17R,、IL-17RHI、IL-17RL、IL-17RD和IL-17RE，并且不同的受體的配體之間也存在著差異[6]。

2 IL-17、單核細胞CD36和Th1細胞因子的生物學(xué)功能

IL-17主要的生物學(xué)活性有：①與細胞因子的關(guān)系。IL-17是一種重要的前炎癥細胞因子，同時也是炎癥反應(yīng)的一種微調(diào)因子，可刺激角質(zhì)細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞釋放細胞因子。還可誘導(dǎo)成人纖維細胞表達ICAM-1，促進T細胞的增殖。②致炎作用。IL-17能與TNF-α產(chǎn)生協(xié)同作用，共同促進NO的合成[7]。IL-17還能與其它多種細胞因子產(chǎn)生協(xié)同作用，進而放大炎癥作用。③趨化中性粒細胞作用。IL-17能通過誘導(dǎo)中性粒細胞趨化因子來聚集中性粒細胞。④與腫瘤的相關(guān)關(guān)系。IL-17與腫瘤的關(guān)系目前尚不完全明確， IL-17可促進血管內(nèi)皮細胞的遷移，明顯上調(diào)由成纖維細胞或腫瘤細胞生成的前血管生成因子表達，可促進腫瘤血管生成。研究證明IL-17抗體可明顯抑制培養(yǎng)的CD4T細胞的血管生成活性[8]。

單核細胞CD36是一種清道夫受體，在巨噬細胞、單核細胞、平滑肌細胞和脂肪細胞中高度表達，和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)有高度親和力。國外研究發(fā)現(xiàn)，CD36在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，可促進單核細胞向巨噬細胞分化[9-10]。Th1細胞是根據(jù)其功能進行分類的一個T細胞亞群。根據(jù)其分泌的細胞因子的不同可分為Th0、Th1、Th2 和Th3 4個亞型。Th1細胞為CD4陽性細胞，主要分泌白細胞介素-2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子(TNF-α),主要介導(dǎo)輔助細胞毒性T細胞分化和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，輔助抗體生成，并且參與細胞免疫和遲發(fā)型超敏性炎癥的發(fā)生。

3 IL-17、單核細胞CD36和TNF-α與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的作用機制

大量的基礎(chǔ)和臨床研究證明，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥發(fā)生在動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展及其演變的整個過程中，并且發(fā)揮著重要作用[11]。冠狀動脈壁的炎癥反應(yīng)參與了動脈粥樣硬化和血栓的形成過程，在血管的收縮、舒張、痙攣和血栓形成等過程中發(fā)揮極其重要的作用，但迄今為止觸發(fā)炎癥反應(yīng)的原因尚未完全明了。許多研究表明，斑塊內(nèi)炎癥細胞及其炎癥產(chǎn)物對粥樣斑塊脂質(zhì)中心的擴大、纖維組織完整性的破壞及細胞外基質(zhì)的不斷降解均有重要作用。

研究表明，IL-17和其特異性受體在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用，IL-17可通過激活巨噬細胞分泌單核細胞趨化蛋白，使單核細胞聚集并進入血管內(nèi)皮下，同時還促進巨噬細胞表面LDL受體的合成及巨噬細胞對LDL的攝取。單核細胞CD36同樣也參與了這一過程，其是ox-LDL 的特異性受體和介導(dǎo)內(nèi)吞的主要受體，兩者共同作用從而加速了脂質(zhì)的沉積，共同促進粥樣斑塊的形成[12-13]。IL-17還可調(diào)節(jié)黏附分子和Th1細胞，促進TNF-α的表達，進而促進炎癥反應(yīng)，在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中，血管內(nèi)皮的損傷可引起TNF-α的大量釋放，而TNF-α又可促進IL-17的釋放，二者通過協(xié)同作用，造成血管內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，進而形成血栓[14]。

研究認(rèn)為，IL-17通過血管壁上IL-17受體上調(diào)產(chǎn)生動脈粥樣硬化損害并引起系統(tǒng)炎癥，IL-17水平升高還可通過激活巨噬細胞系統(tǒng)引起動脈損害進一步加重[15]。IL-17還通過與TNF-α之間的協(xié)同作用，作用于微環(huán)境導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化，從而促進冠心病的進展[16]。IL-17尚可通過MAP激酶途徑和NF-kB-DNA途徑介導(dǎo)全身的炎癥反應(yīng)[17-18]。

單核細胞CD36在動脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展的整個過程都起著重要作用，在冠狀動脈粥樣硬化斑塊中心的泡沫細胞中表達水平很高，而在正常動脈壁上的巨噬細胞中表達水平則很低，說明CD36可能通過激活巨噬細胞的吞噬作用，使其泡沫化為泡沫細胞從而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[19]。而細胞模型和病理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，單核巨噬細胞表達的CD36一個重要作用就是對ox-LDL識別和內(nèi)吞，而ox-LDL反過來又可以誘導(dǎo)CD36的高水平表達，進而增強對ox-LDL的攝取，形成惡性循環(huán)，造成細胞內(nèi)膽固醇酯的不斷積聚，最終導(dǎo)致巨噬細胞泡沫化為泡沫細胞[20]。這些研究均表明CD36的高表達水平與動脈粥樣硬化發(fā)生之間的關(guān)系十分緊密。另外，國外一些基礎(chǔ)研究還發(fā)現(xiàn)一個重要現(xiàn)象：單核細胞CD36的低水平表達可能延緩動脈粥樣硬化病變的發(fā)生[21-22]。Febbraio通過對缺失CD36基因的小鼠及用apoE剔除的動脈粥樣硬化模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，缺失CD36基因的巨噬細胞結(jié)合、攝取ox-LDL的能力比正常對照組顯著降低，apoE剔除鼠，僅其巨噬細胞中缺乏CD36就可產(chǎn)生顯著的抗動脈粥樣硬化作用[23-24]。這些研究均表明CD36的表達水平不僅與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而且與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在臨床上可通過檢測CD36的表達水平來評估冠狀動脈病變的輕重程度。

在動脈粥樣硬化發(fā)展的加速階段，也就是粥樣斑塊趨于不穩(wěn)定和破裂的階段，在斑塊破裂和薄弱的位點發(fā)現(xiàn)聚集了大量活化T淋巴細胞和單核細胞。同時被激活的Th1細胞能產(chǎn)生細胞因子，進而影響動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[25-26]。Th1細胞可產(chǎn)生的IFN-γ、IL-2和TNF-α，協(xié)同促進巨噬細胞、Thl細胞、自然殺傷細胞等效應(yīng)細胞的活化，通過上調(diào)細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子的表達，進一步加劇斑塊的不穩(wěn)定及破裂[27]。

4 IL-17、單核細胞CD36和TNF-α對冠狀動脈粥樣硬化的預(yù)測

目前，一些前瞻性的研究已表明某些炎癥標(biāo)志物表達水平可做為冠心病的預(yù)測因子[28]。一些學(xué)者提出，IL-17、單核細胞CD36和TNF-α可作為預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化病變程度的指標(biāo)。血清的IL-17、TNF-α濃度越高，發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化的風(fēng)險越高。檢測血管炎癥標(biāo)記物的血漿水平有助于區(qū)分高危心血管病患者，為尋求最及時及最佳治療方案提供了可靠的依據(jù)[29]。

5 展 望

目前對IL-17、單核細胞CD36和TNF-α與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的研究表明，IL-17、單核細胞CD36水平和TNF-α在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個過程中起著重要作用，對冠心病的診斷、治療和預(yù)后評估起著重要作用。因此，通過對IL-17、單核細胞CD36和TNF-α的研究，將進一步豐富冠狀動脈粥樣硬化的炎癥學(xué)說，為評估冠狀動脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度提供了一種快速、無創(chuàng)的檢測方法，并為冠心病的預(yù)防及治療提供新的理論依據(jù)。另外可通過選擇有效的方法抑制IL-17和TNF-α活性、抑制單核細胞CD36的表達水平，可能成為防治冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種新的有效途徑。

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[編輯] 何 勇

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.06.033

R541.4

A

1673-1409(2012)06-R073-04

2012-03-17

董耀輝(1986-)，男，湖北荊州人，碩士生，主要從事心血管內(nèi)科的臨床與研究工作；通訊作者：胡鋼，E-mail：hugang@medmail.com.cn。