張海林

Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥(GD甲亢)是臨床最常見(jiàn)的甲亢疾病類(lèi)型，其治療仍以藥物治療為主?；仡櫺苑治鑫以?005～2011年收治的初診GD甲亢患者，對(duì)患者進(jìn)行為期一年半的治療隨訪，探討藥物治療對(duì)初診GD甲亢患者抗甲狀腺藥物(ATD)的治療效果和影響復(fù)發(fā)因素。

1 資料方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2005～2011年收治的臨床確診甲亢患者463例，其中男97性，女性366例，年齡15～56歲，平均年齡31.5歲。病程1個(gè)月～3年。臨床癥狀為多汗、心慌、心悸，部分患者伴隨不同程度的精神癥狀。

1.2 治療 所有病例確診后給予抗甲狀腺藥物(ATD)治療，具體服藥根據(jù)患者年齡、病情、孕否，給予甲疏咪唑或是丙基硫氧嘧啶，根據(jù)具體情況適當(dāng)添加β受體阻滯劑和糖皮質(zhì)激素。ATD分為三個(gè)過(guò)程：初治期給予他巴唑（MMI）30～40mg/d或丙基硫氧嘧啶（PTU）300～400mg／d，至癥狀緩解或血T3、T4恢復(fù)正?？砷_(kāi)始減量。減量期的采取分段減量的方法，減量周期定為約2～4周減量一次，MTU或PTU每次減MMI 5～10mg/d或PTU50～100mg／d，直至癥狀完全消失，體征明顯好轉(zhuǎn)再減至最小維持量。維持期采用最小維持劑量：MMI 5mg/d或PTU 50mg／d，維持1.5～2年后停藥，期間定期復(fù)查甲狀腺功能。

1.3 停藥指征 甲亢的停藥指征包括:甲亢癥狀緩解，甲狀腺縮小，血管雜音消失，突眼改善;T3、T4、促甲狀腺激素(TSH）正常，促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗(yàn)恢復(fù)正常，甲狀腺刺激性抗體(TSAb)陰性，療程達(dá)到兩年以上;藥物維持小劑量PTU 25mg/d或他巴唑2.5mg/d。對(duì)于不滿足條件的患者，適當(dāng)延長(zhǎng)甲狀腺藥物的療程或是改用放射性碘131或手術(shù)治療[1]。

2 結(jié)果

本組病例均得到完整隨訪，其中服藥規(guī)律并達(dá)到足量治療療程患者447例，占總體樣本的96.5%。經(jīng)過(guò)ATD治療后臨床癥狀緩解的患者380例，復(fù)發(fā)者67例，復(fù)發(fā)率15.0%，復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀的再次出現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室甲狀腺功能的異常。

3 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)被認(rèn)為是過(guò)量的甲狀腺激素進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后導(dǎo)致的相關(guān)臨床綜合征。隨著手術(shù)和131I治療的不斷發(fā)展，其治療手段及治療效果得到了極大的提高。但由于藥物治療簡(jiǎn)單，安全性高，相關(guān)并發(fā)癥較少，仍是臨床治療甲亢的首選治療方式。甲狀腺功能亢進(jìn)根據(jù)不同的病因分類(lèi)繁多：包括彌漫性甲狀腺腫伴甲亢，多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢，自主高功能甲狀腺結(jié)節(jié)或腺瘤，新生兒甲亢，甲狀腺炎伴甲亢等近二十余種疾病。其中以毒性彌漫性甲狀腺腫為最多發(fā)，Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。隨著相關(guān)免疫學(xué)技術(shù)的深入，發(fā)現(xiàn)GD是一種多基因作用下的特異性自身免疫功能紊亂性疾病。

抗甲狀腺藥物主要為硫脲類(lèi)藥物丙基硫氧嘧啶和甲硫咪唑，其主要作用機(jī)制為：抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶的活性并抑制碘化物形成活性碘；丙基硫氧嘧啶通過(guò)抑制外周組織中T4向T3的轉(zhuǎn)化;另外丙基硫氧嘧啶與甲硫咪唑還可通過(guò)改善免疫監(jiān)護(hù)功能而使甲亢癥狀緩解。相關(guān)研究表明，藥物治療甲亢的復(fù)發(fā)與患者的年齡、甲狀腺腫大程度、血清甲狀腺刺激性抗體(TRab)的明顯減少或消失等有關(guān)[2]。

復(fù)發(fā)及初治的GD患者TRab的高表達(dá)在臨床復(fù)發(fā)中起到關(guān)鍵作用。TRab是由TSHR(促甲狀腺激素受體)介導(dǎo)產(chǎn)生：TSHR作為大分子糖蛋白位于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞膜上，遺傳和環(huán)境因素作用引起hTSHR的變異并產(chǎn)生抗原性，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞（TH）活化產(chǎn)生大量的TRAb。TRab能模擬TsH生物效應(yīng)引起細(xì)胞內(nèi)的cAMP增加，刺激甲狀腺激素的合成和釋放[3]。流行病學(xué)證實(shí)，碘過(guò)量地區(qū)的GD患者甲狀腺功能治療后正常率明顯低于碘缺乏地區(qū)[4]。具體的機(jī)制：甲狀腺內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)浸潤(rùn)程度與TRab呈正相關(guān)，碘促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞表面抗原呈遞細(xì)胞共刺激分子B7-1的表達(dá)，B7-1的表達(dá)能夠促進(jìn)DC的活化[5]。

甲亢ATD治療的關(guān)鍵問(wèn)題是療程，ATD作為臨床創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)較小的治療手段，其復(fù)發(fā)率較高的原因主要是藥物長(zhǎng)期的依從性，復(fù)發(fā)率的高低與療程的長(zhǎng)短有關(guān)，療程大于1.5年的患者復(fù)發(fā)率明顯低于1年的患者[6]。臨床治療中的擅自停藥和隨意更改劑量都是影響長(zhǎng)期治療結(jié)果的因素。臨床治療中的調(diào)整應(yīng)以甲狀腺體積縮小，甲狀腺功能正常和TSH抗體受體消失為準(zhǔn)。同時(shí)把握藥物治療的適應(yīng)證也是提高藥物治療效果，減少藥物治療復(fù)發(fā)率的重要因素。部分患者為了逃避手術(shù)和懼怕放射性治療后的相關(guān)并發(fā)癥，尤其是年齡較大，反復(fù)甲亢復(fù)發(fā)，對(duì)甲狀腺藥物不敏感患者。

動(dòng)態(tài)觀察患者血脂的變化也能夠?yàn)榧卓旱膹?fù)發(fā)提供一定的提示。GD甲亢時(shí)過(guò)多的甲狀腺激素可在刺激合成膽固醇的同時(shí)，更能夠促進(jìn)外圍組織對(duì)膽固醇的利用，以至于多數(shù)甲亢患者隨著甲狀腺功能的正常而出現(xiàn)較高膽固醇濃度的出現(xiàn)[7]。GD甲亢患者的受累組織中均發(fā)現(xiàn)大量的免疫復(fù)合物沉積，更證明了GD甲亢是一種自身免疫性疾病。早期小劑量糖皮質(zhì)激素可通過(guò)下丘腦、垂體、甲狀腺多個(gè)環(huán)節(jié)控制甲狀腺激素的分泌，在伴隨重癥功能損害的患者能夠取得良好的治療受益[8]。

盡管隨著放射性131I及手術(shù)等治療手段的不斷發(fā)展，GD甲亢的治療手段越來(lái)越多。藥物治療GD甲亢在安全性和接受度上明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在治療效果上能夠取得良好的臨床效果。藥物治療GD甲亢的復(fù)發(fā)不僅與藥物療程、甲狀腺體積有關(guān)，還與TRab有著密切關(guān)系。

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