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        FLAG方案治療難治復(fù)發(fā)白血病療效觀察

        2012-03-30 05:53:05林競(jìng)韌譚獲王春燕鄭潤(rùn)輝
        當(dāng)代醫(yī)學(xué) 2012年16期
        關(guān)鍵詞:難治中位難治性

        林競(jìng)韌 譚獲 王春燕 鄭潤(rùn)輝

        白血病化療能取得較高的緩解率,但難治性和復(fù)發(fā)性白血病的治療仍是急待解決的難題[1]。FLAG方案是常用的挽救治療方案,我們采用該方案治療l5例難治和復(fù)發(fā)性AL,取得了較為滿意的效果,現(xiàn)將其療效及不良反應(yīng)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 15例患者為我院2008~2011年間住院的病例,其中男性10例,女性5例,均符合難治、復(fù)發(fā)白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

        1.2 患者一般狀況 男性10例,女性5例,ANLL 8例,ALL 7例。年齡20~59歲,中位年齡46歲,按FAB分類,AML 9例(M14例,M21例,M44例),ALL 6例,復(fù)雜核型4例,BCR/ABL融合基因陽(yáng)性1例。難治性白血病9例,復(fù)發(fā)白血病6例,其中CR1復(fù)發(fā)5例,CR2復(fù)發(fā)1例。

        1.3 治療方案 AML予氟達(dá)拉濱(Fludarabin,F(xiàn)lu)30mg/m2,靜脈滴注,1~5d;結(jié)束4h后緩慢靜脈滴注阿糖胞苷(Ara-C)1.0~2.0/d,第1~5d;粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF 300μg/d,氟達(dá)拉濱化療前1d使用,至外周血中性粒細(xì)胞數(shù)(ANC)>1.0×109/L止。ALL予改良FLAG方案化療,予DXM靜滴30mg/d,d1-4,d9-12,G-CSF粒缺時(shí)使用,至WBC達(dá)到1.0×109/L時(shí)停用,當(dāng)患者ANC低于1.0×109/L時(shí)予口服藥物預(yù)防真菌感染,當(dāng)ANC低于0.5×109/L予靜脈用藥預(yù)防真菌感染治療。28d為1個(gè)療程,獲得CR后予以重復(fù)l~2個(gè)療程作為鞏固治療。其中1例Ph+染色體的ALL患者化療前予以甲璜酸伊馬替尼(格列衛(wèi))0.4/d,共2周。15例患者化療后粒缺患者均予層流床或?qū)恿鱾}(cāng)行環(huán)境保護(hù)。

        療效評(píng)價(jià)按《白血瘸診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3],根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、外周血像及骨髓像,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)三級(jí),CR+PR為總有效率。不良反應(yīng)判斷按WHO急性和亞急性毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。

        2 結(jié)果

        2.1 療效 5例患者中經(jīng)FLAG方案化療1療程獲得完CR 6例(AML 5例,ALL1例),CR率40%, PR 2例(1例AML,1例ALL),PR率13.3%, OR 率53.3%,NR 7例,NR率46.7%。

        2.2 不良反應(yīng)

        (1) 血液學(xué)毒副反應(yīng) 15例均出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象,患者化療后白細(xì)胞最低中位數(shù)為0.28×109/L;血小板最低中位數(shù)為10×109/L,血紅蛋白最低值的中位數(shù)57g/L。WBC降至1.0×109/L的中位時(shí)間為8d,ANC回升至0.5×109/L的中位時(shí)間為15(8~24)d,化療后血小板降至20×109/L的中位時(shí)間為10d。療程中輸紅細(xì)胞懸液的中位單位數(shù)為8(3~22)IU,輸單采血小板的中位單位數(shù)為6(2~14)IU。14例出現(xiàn)發(fā)熱,感染率為93.3%。3例診斷為敗血癥,其中2例為大腸艾希桿菌,1例為金葡菌,其余11例感染部位未明,經(jīng)過廣譜抗生素及抗真菌治療后體溫恢復(fù)正常。共8例患者現(xiàn)出血傾向,經(jīng)血小板輸注以及止血治療好轉(zhuǎn)。4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,均為輕度升高。15例患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀。所有患者未出現(xiàn)化療相關(guān)死亡。

        (2)非血液學(xué)毒副作用 本組所有患者均有不同程度的消化道反應(yīng),表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲下降等,但給予止吐處理后均能完成化療;脫發(fā)較為常見,其中21例發(fā)生2~3級(jí)脫發(fā)(52.5%);12例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,予止癰降溫對(duì)癥處理后癥狀緩解;全部患者未見明顯心、肝、腎、肺等重要臟器功能損害。

        2.3 隨訪、轉(zhuǎn)歸 CR患者中4例再予1~2療程FLAG方案鞏固化療后行異基因造血干細(xì)胞移植,其中2例移植后分別因恢復(fù)期感染和早期復(fù)發(fā)死亡,1例移植后失訪,1例隨訪15個(gè)月持續(xù)CR。1例CR后2個(gè)月再次復(fù)發(fā),換方案化療未能緩解,3個(gè)月后死亡。1例CR后再次FLAG方案鞏固治療,1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),換其他方案化療未緩解2個(gè)月內(nèi)死亡。其余9例改用其他方案化療或因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療,繼續(xù)留醫(yī)治療患者均病情進(jìn)展死亡。

        3 討論

        氟達(dá)拉賓是一種嘌呤類似物,它的細(xì)胞毒作用機(jī)制被認(rèn)為是由于DNA鏈的終止延伸和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起,此外還有強(qiáng)烈的免疫抑制作用。氟達(dá)拉賓與Ara-C聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用,而且沒有交叉耐藥發(fā)生,能在短時(shí)間內(nèi)最大限度地殺傷白血病細(xì)胞。對(duì)于髓系白血病細(xì)胞,氟達(dá)拉賓可通過增加細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度使細(xì)胞對(duì)Ara-C的敏感性增加。Ara-C對(duì)白血病細(xì)胞DNA有直接抑制作用,劑量越大滲入到細(xì)胞核及在細(xì)胞內(nèi)形成的Ara-CTP越高,對(duì)白血病細(xì)胞殺滅作用也越大[4]。通過比較顯示Ara-C的劑量與療效有顯著相關(guān)性,較大劑量Ara-C的療效明顯優(yōu)于較小劑量Ara-C。理論上,G-CSF可增加髓系白血病細(xì)胞對(duì)Ara-C的敏感性。體外實(shí)驗(yàn)顯示,G-CSF和Ara-C一起孵育,滲入到細(xì)胞內(nèi)的Ara-C濃度增加[5]。G-CSF可通過誘導(dǎo)凋亡的方式加強(qiáng)Ara-C誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性,同時(shí)動(dòng)員靜息的Go期細(xì)胞進(jìn)人Gl期。因此,F(xiàn)LAG(氟達(dá)拉賓、Ara-C、G-CSF)方案作為復(fù)發(fā)/難治性白血病的誘導(dǎo)治療,可克服P糖蛋白相關(guān)的耐藥,提高CR率[6]。Jackson等[7]報(bào)道,對(duì)于晚期復(fù)發(fā)的AML患者,F(xiàn)LAG方案反應(yīng)好,C率可達(dá)81%(17/21),44例首次CR后較早復(fù)發(fā)和難治性ANLL患者的CR率30%,持續(xù)時(shí)間約為1~5月。我們的結(jié)果顯示FLAG方案作為難治復(fù)發(fā)性急性白血病的挽救治療,有較高的緩解率,不良反應(yīng)可耐受,與國(guó)內(nèi)同行結(jié)果相近[8]。雖然緩解持續(xù)時(shí)間較短,但為干細(xì)胞移植等進(jìn)一步治療爭(zhēng)取了時(shí)間。我們的體會(huì)是及早使用環(huán)境保護(hù)措施及預(yù)防真菌感染可能會(huì)減少真菌感染率,復(fù)發(fā)難治白血病仍有待尋找更有效的治療方法。

        [1]李婧.白血病患者的心理護(hù)理體會(huì)[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(36):109.

        [2]卞壽庚.白血病[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2003:326-327.

        [3]張之南,沈悌.白血病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社,2008:131.

        [4]Jackson GH.Use of fludarabine in the treatment of acute myeloid leukemia[J].Hematol J,2004,5(Suppl 1):862-867.

        [5]Gandhi V,Estey E,Keating MJ,et a1.Fludarabine potentiates metabolism of eytarabine in patients with acute myelogenous leukemia during therapy[J].J Clin Oncol,1993,ll(1):116-124.

        [6]Yameda K,F(xiàn)urusawa S,Saito K,et a1.Concurrent use of granulocyte colony--stimulating factor with low-dose cytosine rabinoside and aclarubicinfor previously treated acute myelogenous leukemia:a pilot study[J].Leukemia,1995,9:10-14.

        [7]Jackson G, Taylor P, Smith GM, et al. a multicentre, open,nocomparative phrase Ⅱ study of a combination of Fludarabine phosphate,cytarabine and granulocyte-stimulating-factor in refractory and relapse acute myeloid leukemia and de novo refractory anemia with excess of blasts in transformation[J]. Br J Hematology,200l,112:127-137.

        [8]孟凡義,徐兵,杜欣,等.氟達(dá)拉濱聯(lián)合不同劑量阿糖胞普治療復(fù)發(fā)、難治性急性白血病86例分析[J].中華血液學(xué)雜志,2006,27(6):419-420.

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