楊惠娟

急性髓細胞性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是造血系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，而老年AML在所有AML中占有相當(dāng)大的比例，同時隨著我國社會老年化的不斷進展，老年AML所占的比例越來越大[1]。目前化療是治療AML的主要治療手段，但老年患者多伴有多器官功能減退、基礎(chǔ)病變多、免疫功能低下等，均可使老年AML患者對常規(guī)化療方案的耐受力差，具有較高化療相關(guān)毒性和死亡發(fā)生率[2]。針對老年AML患者以上特點，近年來采用小劑量阿糖胞苷(Ara-C)、阿克拉霉素(Acla)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，即CAG方案治療老年AML，臨床療效滿意且不良反應(yīng)少[3]。作者總結(jié)了16例老年AML患者采用CAG方案治療的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年3月～2012年6月，在我科門診及住院治療的老年初治AML患者16例，以上患者年齡均＞60歲；根據(jù)骨髓涂片、免疫表型等檢查結(jié)果，均符合AML的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；均伴有不同程度的貧血癥狀，臨床表現(xiàn)為心慌心悸、頭暈乏力，其中10例患者伴有齒齦滲血和皮膚瘀點瘀斑，具有明顯的出血傾向；12例患者伴有不同程度的發(fā)熱；11例患者合并高血壓；6例患者合并糖尿?。?例患者合并冠心??；3例患者合并肺氣腫。其中男性9例，女性7例，年齡62～73歲，平均（68.4±4.3）歲。根據(jù)FAB分型標(biāo)準(zhǔn)：M1型2例，M2型3例，M4型6例，M5型5例，以上患者就診時均WBC＜10.0×109/L，其中8例患者WBC＜4.0×109/L，9例Hb＜90g/L，8例PLT＜50×109/L。

1.2 臨床治療方法 第1～14d每12h皮下注射阿糖胞苷(Ara-C)，每次注射10mg/m2；第1～8d每日靜脈滴注阿克拉霉素(Acla)，劑量為7mg/(m2d)；第1～14d皮下注射粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，劑量為200μg/(m2d)，G-CSF在第一次皮下注射Ara-C前12h使用，至最后一次皮下注射Ara-C前12h停用。在化療期間每日或隔日檢查血常規(guī)，若WBC＞20×109/L，則暫停使用G-CSF，而繼續(xù)使用其他化療藥物，待WBC＜4×109/L后繼續(xù)使用G-CSF。以上老年AML患者連續(xù)治療兩個療程后評價臨床療效，對臨床療效無效的患者停用本方案，改用其他化療方案。

1.3 支持治療措施 患者在化療過程給予對癥治療，如止吐、營養(yǎng)支持、臟器保護等措施；當(dāng)Hb＜60g/L或者PLT＜20×109/L給予成分輸血；當(dāng)患者粒細胞水平下降時，加強日常生活中各項預(yù)防感染措施；若出現(xiàn)感染時及時使用廣譜抗生素，并根據(jù)藥敏檢查結(jié)果使用相應(yīng)抗生素治療。

1.4 臨床評價方法 兩個療程后根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、骨髓象和外周血象，參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]評價患者的臨床療效，臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)，將CR+PR病例合計為臨床有效病例；根據(jù)患者治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及反應(yīng)強度，將出現(xiàn)的血液學(xué)毒性按照WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 本組患者除1例(6.3%)因經(jīng)濟原因退出治療，其余15例(93.8%)患者均完成兩個療程的化療?；熃Y(jié)束后，完全緩解(CR)5例(31.25%)，部分緩解(PR)9例(56.3%)，未緩解(NR)2例(12.5%)，臨床有效病例14例(87.5%)。未緩解的2例(12.5%)患者，除1例(6.3%)因經(jīng)濟原因退出治療外，還有1例(6.3%)在第2個療程中出現(xiàn)顱內(nèi)出血死亡。

2.2 不良反應(yīng) 以上患者血液學(xué)毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制和三系細胞的降低，WBC波動范圍是(0.3～3.9)×109/L，中位數(shù)是1.7×109/L，WBC恢復(fù)至5×109/L所用時間12～33d，中位時間是17d；PLT波動范圍是(6～72)×109/L，中位數(shù)33×109/L，PLT恢復(fù)至＞20×109/L所用時間16～33d，中位時間是16d；其中1例患者因PLT水平過低，誘發(fā)腦出血后死亡；非血液毒性反應(yīng)較輕，患者易耐受，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、乏力，各項非血液毒性不良反應(yīng)強度為Ⅰ度～Ⅱ度，不影響患者的正常治療；治療過程中出現(xiàn)2例(12.5%)上呼吸道感染，1例(6.3%)消化道感染，1例(6.3%)肛周感染，經(jīng)抗炎治療后均痊愈；化療前后進行肝腎功能檢查，均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損傷患者。

3 討論

老年人隨著年齡的增長導(dǎo)致對化療的耐受能力較差。在化療過程中易出現(xiàn)出血、嚴(yán)重感染、器官功能衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)等，若采用強烈的化療方案，患者易在化療早期死于化療相關(guān)的并發(fā)癥。與此同時，老年AML有部分患者骨髓增生低下，甚至部分患者是由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)變而來，常規(guī)化療措施的臨床療效差，原發(fā)性耐藥率高，緩解率低。老年AML患者的化療問題，已成為白血病治療的難點之一[1]。

目前CAG方案已成為治療老年及難治AML的一線方案[5]。CAG方案治療老年AML的作用機制為：(1)Ara-C屬于S期特異性藥物，小劑量的Ara-C可與腫瘤細胞DNA結(jié)合，具有細胞毒性，促進腫瘤細胞的凋亡與向正常細胞的轉(zhuǎn)化，同時Ara-C具有緩和的細胞毒殺傷作用[6]；(2)Acla是第二代蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，屬于細胞周期非特異性藥物，通過嵌入細胞DNA螺旋中，與其氨基、磷酸基和堿基對的廣泛結(jié)合，形成固定的蛋白復(fù)合物，造成細胞DNA發(fā)生不可逆性的螺旋裂解，同時抑制細胞內(nèi)DNA與RNA合成酶，起到抑制細胞mRNA、DNA和蛋白質(zhì)合成的生物學(xué)效果，在低濃度時具有與Ara-C相似的誘導(dǎo)細胞分化作用[7]；(3)G-CSF一方面可以促進患者體內(nèi)造血祖細胞的增殖，調(diào)節(jié)造血祖細胞的成熟功能，并增強患者體內(nèi)中性粒細胞的吞噬功能與氧化代謝能力；另一方面G-CSF可使處于G0期的腫瘤細胞進入細胞周期，可提高腫瘤細胞內(nèi)的活化三磷酸阿糖苷水平，起到促進Ara-C與腫瘤細胞DNA結(jié)合的作用，增強Ara-C對白血病祖細胞和幼稚細胞的細胞毒性，促進Ara-C對腫瘤細胞的促凋亡作用，令腫瘤細胞對化療更為敏感[8]。日本學(xué)者Saito等[9]首先應(yīng)用小劑量Ara-C，Acla聯(lián)合G-CSF治療老年AML， 獲得了滿意的CR率，與常規(guī)化療措施相比(中劑量Ara-C，序貫米托蒽醌加/不加足葉乙甙)，兩者的臨床療效相似，但骨髓抑制和非血液毒性明顯降低。Taguchi認為[10]，雖然CAG方案治療老年AML過程中毒性反應(yīng)較為輕微，但需注意小劑量Ara-C聯(lián)合Acla、G-CSF仍可能引起患者感染以及骨髓抑制，臨床醫(yī)師需提高警惕。

本研究表明，CAG方案治療老年AML療效確切，因化療引起的不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微。對于基礎(chǔ)病變較多、對化療耐受能力差的老年AML患者而言，CAG方案是一個適合的化療方案。

[1]陳懿建,張立群,李曉林,等.預(yù)激方案CAG治療老年初治急性髓性細胞白血病的療效[J].中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2008,33(3)：245-251.

[2]蘇永宏.老年急性髓性白血病臨床療效觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2007,11(11)：962-964.

[3]陸米則,沈云峰,毛玉文.CAG方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J].臨床血液學(xué)雜志,2007,20(3)：173-174.

[4]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社,2007：106-116.

[5]黃琨,曹靜,高峰.HAG方案治療老年急性髓性白血病臨床分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),20l0,16(3l)：105.

[7]Akashi K,Eto T,Shibuya T,et al.Aclarubicin induces differen tiation of leukemia progenitors in myelodysplastic syndrome cooperating with granulocyte colony-stimulating factor[J].Leuk Res,2000,24(3)：243-248.

[8]周學(xué)慧,肖志堅.國際工作組關(guān)于急性髓系白血病治療試驗的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化、治療結(jié)局和報告標(biāo)準(zhǔn)的修訂建議[J].白血病淋巴瘤,2004,13(4)：246-250.

[9]Saito K,Furusawa S,Yamada K,et al.Comparison of low- dose cytosine arabinoside and aclarubicin in combination with granul ocyte colonystimulating factor to intermediate-dose cytosine arabinoside an d mitoxantr one with or without etoposide in the treatment of relapsed acut e myeloid leukemia[J].Rinsho Ketsueki,1995,36(3)：15-174.

[10]Taguchi L,Tominaga T,Nakamori Y,et al.Two cases of Acute myeloblastic leukemia evolving from aplastic Anemia[J].Int Hematob,2003,77(5)：471-475.